Лечение на затлъстяване чрез инхибиране на NMDA рецептор, насочен към GLP-1

В скорошно проучване, публикувано в Nature, изследователите разработиха ново бимодално лекарство, MK-801, което успешно лекува затлъстяване, хипергликемия и дислипидемия при миши модели на метаболитен заболявания чрез комбиниране на антагонизъм на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептор с антагонизъм на глюкагон-подобен пептид-1 рецептор (GLP-1).

NMDA рецепторът е важен мозъчен йонен канал, който влияе върху хомеостазата на телесното тегло. Затлъстяването е свързано с глутаматергична невротрансмисия и синаптична пластичност, медиирана от NMDA рецептори.

При мишки инхибирането на функцията на NMDA рецептора в мозъчния ствол увеличава краткосрочния прием на храна, но антагонизмът на тези рецептори в хипоталамуса намалява приема на храна и телесното тегло.

Ихибиторите на NMDA рецептора като MK-801 и мемантин водят до намалено наддаване на тегло при плъхове и намален прием на вкусни храни при гризачи и нечовекоподобни примати. Тези антагонисти също потискат преяждането при хората.

В този преглед изследователите разработиха ново съединение, MK-801, което съчетава антагонист с малка молекула с пептиден агонист за лечение на затлъстяване. p>

MK-801 доставя модификатор на йонотропен рецептор с малка молекула, насочен към рецептора, свързан с G протеин. За да се избегнат проблеми, свързани с неспецифичното блокиране на NMDA рецепторите, екипът създаде комбинация от лекарства на базата на пептиди, включително NMDA рецепторен инхибитор MK-801 и GLP-1 аналог.

Те използваха редуцируема дисулфидна връзка, за да създадат редокс-чувствителни механизми за медииране на вътреклетъчното освобождаване на MK-801, позволявайки допълнителна клетъчна активност на GLP-1 агонисти и NMDA антагонисти.

Изследователите разработиха MK-801 чрез разцепване и пречистване на пептиди след производство на дисулфиден линкер и оценка на способността на съединението да предава удължаване. Те функционализираха дисулфидния линкер след реакция с лекарство, съдържащо амин.

Те бяха оценени in vitro с помощта на ултра-ефективна течна хроматография с обърната фаза (UPLC) и биолуминисцентен резонансен енергиен трансфер (BRET) анализи.

Също така са създадени конюгати, съдържащи различни пептидни аналози, включително пептид YY (PYY), глюкозен инсулинотропен пептид (GIP) и GIP/GLP-1 коагонист. Тези конюгати могат да увеличат ефективността на загубата на тегло.

Изследователите са изследвали глюкометаболните характеристики на MK-801 в модел на мишка с диабет db/db и двойни мъжки плъхове Sprague-Dawley (SD). Те проучват неблагоприятния профил на MK-801-GLP-1, особено неговите ефекти върху хипертермията и хиперлокомоцията.

Те извършиха метаболитно фенотипизиране и проучвания с индиректна калориметрия, използвайки мишки DIO C57BL/6J. След определяне на дозата, те оцениха метаболитните ефекти in vivo, сравнявайки MK-801-GLP-1 с терапия с MK-801 и носители.

Екипът потвърди ефективността на MK-801-GLP-1 в управлението на енергийния баланс чрез нормализиране на телесното тегло и мастната маса в сравнение с контролни групи, съответстващи на възрастта.

Те проведоха сравнителни транскриптомни изследвания, за да определят ефектите на конюгата върху мозъчния ствол и мезолимбичната система за възнаграждение. Значителната разлика в загубата на тегло между двете лечения може да усложни тълкуването на промените в регулирането на транскрипцията.

Ежедневните подкожни инжекции на MK-801 водят до дозозависими намаления на приема на храна и телесното тегло. Хроничната терапия, от друга страна, увеличава хипертермията и хиперлокомоцията, което я прави неподходяща за лечение на затлъстяване.

При различни модели на метаболитно заболяване и затлъстяване при гризачи, лечението с комбинацията MK-801-GLP-1 значително коригира затлъстяването, диабета и дислипидемията.

Значителни разлики в протеомните и транскриптомните отговори на хипоталамичните клетки, свързани със синаптичната пластичност и глутаматергичното предаване, показват, че конюгатът може да причини невроструктурни промени в неврони, експресиращи глюкагоноподобен пептид-1.

Ползите за загуба на тегло от MK-801 може да се дължат на комбинация от ефекти върху енергийния баланс и нарушени хранителни навици. Двупосочните ефекти на инхибирането на NMDA с храна могат да намалят ефикасността на загуба на тегло от системното излагане на NMDA антагонизъм.

Значителната ефикасност на загуба на тегло на конюгата MK-801-GLP-1, както и силните хипоталамични промени в протеините и транскриптите, свързани с невропластичността на NMDA рецептора, показват, че промените в биоразпределението на съединението, причинени от глюкагон-подобен пептид -1-регулирано насочване, може ефективно да заобиколи доставянето на MK-801 до вагусните аференти и да насочи невронните клетки в nucleus tractus solitaria (NTS).

MK-801-GLP-1 редуцира телесното тегло синергично при мишки, което води до 23% намаление на теглото v/v в сравнение с дозираните монотерапии.

При DIO мишки еднократно инжектиране на GLP-1 или MK-801-GLP-1 намалява нивата на кръвната захар, но еквимоларното лечение с MK-801 няма значителен ефект върху гликемията.

След девет дни групата, лекувана с комбинацията MK-801-GLP-1, е загубила 15% от теглото си, в сравнение с 3,5% в групата с първоначалния GLP-1 аналог.

Проучването показа, че бимодална молекулярна стратегия, комбинираща антагонизъм на NMDA рецептор и антагонизъм на глюкагоноподобен пептид-1 рецептор, може успешно да коригира затлъстяването, хипергликемията и дислипидемията при миши модели на метаболитни заболявания.

Този метод демонстрира жизнеспособността на използването на пептидно-регулирано насочване за създаване на клетъчно-специфична модулация на йонотропни рецептори и терапевтичния потенциал на едномолекулярния комбиниран глюкагоноподобен пептид-1 рецепторен агонизъм и NMDA рецепторен антагонизъм за безопасно и ефективно управление на затлъстяването. Необходими са допълнителни проучвания, за да се проучат ефектите на MK-801 върху загубата на тегло в клинични условия.