Защо пациентите с рак на белия дроб непушачи имат по-лоши резултати?

Изследователи от Университетския колеж в Лондон (UCL), Института Франсис Крик и AstraZeneca откриха причината, поради която целевите лечения за недребноклетъчен рак на белия дроб не работят при някои пациенти, особено тези, които никога не са пушили.

Изследване, публикувано в Nature Communications, показва, че раковите клетки на белия дроб с две специфични генетични мутации е по-вероятно да удвоят геномния си товар, което им помага да преживеят лечението и да развият рак. Неговата стабилност.

В Обединеното кралство ракът на белия дроб е третият най-разпространен вид рак и водеща причина за смъртни случаи от рак. Около 85% от пациентите с рак на белия дроб имат недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC) и това е най-често срещаният тип при пациенти, които никога не са пушили. Разгледан поотделно, ракът на белия дроб при „никога не пушачи“ е петата водеща причина за смърт от рак в световен мащаб.

Най-честата генетична мутация, открита при NSCLC, е в гена на рецептора на епидермалния растеж (EGFR), който позволява на раковите клетки да растат по-бързо. Открива се при приблизително 10–15% от случаите на NSCLC в Обединеното кралство, особено при пациенти, които никога не са пушили.

Оцеляването зависи от стадия на рака и само около една трета от пациентите с NSCLC в стадий IV и мутация на EGFR оцеляват три години.

Леченията за рак на белия дроб, насочени към тази мутация, известни като инхибитори на EGFR, са налични от повече от 15 години. Въпреки това, докато раковите тумори на някои пациенти се свиват при използване на инхибитори на EGFR, други пациенти, особено тези, които имат допълнителна мутация в гена p53 (който играе роля в потискането на тумора), не отговарят на лечението и имат много по-лоши нива на преживяемост. Но учените и клиницистите все още не могат да обяснят защо се случва това.

За да намерят отговора, изследователите анализираха повторно данните от изпитванията на най-новия инхибитор на EGFR, osimertinib, разработен от AstraZeneca. Те разгледаха базовите сканирания и първите последващи сканирания, извършени след няколко месеца лечение при пациенти с EGFR мутация или с EGFR и p53 мутация.

Екипът сравни всеки тумор в сканирания, много по-големи от това, което беше измерено в първоначалното проучване. Те откриха, че при пациенти само с EGFR мутации, всички тумори се свиват в отговор на лечението. Но при пациенти с двете мутации, докато някои тумори се свиват, други растат по-големи, предоставяйки доказателство за бърза резистентност към лекарството. Този тип отговор, при който някои, но не всички области на рака се свиват в отговор на лекарствено лечение в рамките на един пациент, е известен като „смесен отговор“ и представлява предизвикателство за онколозите, които се грижат за пациенти с рак.

За да проучи защо някои тумори при тези пациенти са по-податливи на лекарствена резистентност, екипът след това изследва миши модел с EGFR и p53 мутации. Те открили, че вътре в резистентните тумори в тези мишки много повече ракови клетки са удвоили геномния си товар, което им е дало допълнителни копия на всичките им хромозоми.

След това изследователите третираха ракови клетки на белия дроб в лабораторията, някои само с една мутация на EGFR, а други с двете мутации, с инхибитор на EGFR. Те установиха, че след пет седмици излагане на лекарството, значително по-висок процент от клетки с двойна мутация и двойно геномно натоварване са се разраснали в нови клетки, които са резистентни на лекарството.

Професор Чарлз Суонтън от Университетския колеж в Лондон и Института Франсис Крик каза: „Показахме защо наличието на мутация на p53 е свързано с по-лоша преживяемост при пациенти с рак на белия дроб, който не е свързан с тютюнопушенето, което е комбинация от EGFR и p53 мутации, позволяващи дублиране на генома. Това увеличава риска от развитие на резистентни към лекарства клетки чрез хромозомна нестабилност."

Пациентите с недребноклетъчен рак на белия дроб вече са тествани за EGFR и p53 мутации, но понастоящем няма стандартен тест за откриване на наличието на дублиране на целия геном. Изследователите вече търсят начини за разработване на диагностичен тест за клинична употреба.

Д-р Криспин Хайли от University College London и консултант онколог в University Hospital London каза: „След като можем да идентифицираме пациенти с EGFR и p53 мутации, чиито тумори показват дупликации на целия геном, ще можем да лекуваме тези пациенти по-селективно. Това може да означава по-интензивно наблюдение, ранна лъчетерапия или аблация за таргетиране на резистентни тумори или ранно използване на комбинации от инхибитори на EGFR като osimertinib с други лекарства, включително химиотерапия."