Старо лекарство, нов имунен трик: Бензтропинът „учи“ макрофагите да смажат туберкулозата

Учени са открили неочакван антибактериален ефект в бензтропина, дългогодишно лекарство за симптомите на болестта на Паркинсон. Той не убива директно туберкулозните бактерии, а пренастройва макрофагите на гостоприемника чрез хистаминовия H1 рецептор, което прави бактериите по-малко способни да оцелеят вътре в клетките. При мишки с аерозолна туберкулоза, пероралният бензтропин е намалил бактериалното натоварване в белите дробове с до 70%; в модел на кожни абсцеси, причинени от салмонела, локалното инжектиране е намалило размера на лезията с 71% и е намалило броя на бактериите с около логаритъм. Работата е публикувана в npj Antimicrobials and Resistance.

Предистория

През 2023 г. СЗО регистрира около 8,2 милиона нови диагнози и около 1,25 милиона смъртни случая — туберкулозата отново е основният инфекциозен убиец. Особен проблем са лекарствено-резистентните форми (MDR/RR-TB), при които лечението е продължително, токсично и често недостъпно. Това налага стратегии, които укрепват имунитета на гостоприемника, вместо да се насочват само към микобактерията.

• Какво представлява насочената към гостоприемника терапия (HDT) за туберкулоза? Това са добавки към стандартния режим, насочени към клетките гостоприемници: те засилват бактерицидните механизми на макрофагите, задействат автофагия/фагозомна киселинност, потискат разрушителното възпаление и помагат за възстановяването на белодробната тъкан. Тяхното предимство е по-нисък риск от резистентност и ефект върху няколко пътя едновременно. Кандидатите включват метформин, статини, иматиниб, витамин D, НСПВС; някои вече са достигнали ранни клинични изпитвания.
• Макрофагът като „бойно поле“. M. tuberculosis живее вътре в макрофага, блокирайки подкиселяването на фагозомите, ROS отговора и сливането с лизозомите. Има доказателства, че бактерията използва хистаминовия път на гостоприемника: активирането на H1 рецептора (HRH1) върху макрофагите инхибира NOX2-зависимите ROS и забавя подкиселяването, улеснявайки оцеляването на Mtb (GRK2–p38MAPK сигнализация). Това означава, че блокадата на HRH1 е логична HDT цел.
• Защо бензтропинът беше интересен. Той е старо антипаркинсоново лекарство с антимускаринова и антихистаминова активност; профилът му позволява да инхибира HRH1 и същевременно вече е изследван за безопасност/фармакокинетика - т.е. кандидат за препозициониране. (Тези свойства са описани във фармакологични справочници.)
• Има ли прецеденти за успешна HDT при туберкулоза? Има сигнали, но картината е смесена. Например, в рандомизирано контролирано проучване (RCT) метформин не ускорява стерилизацията на храчките, но намалява прекомерното възпаление и подобрява рентгеновата динамика - тоест, повлиява на „качеството“ на възстановяването. Що се отнася до статините, има убедителни предклинични доказателства (аутофагия чрез AMPK-mTOR-TFEB), но засега има малко клинични доказателства. Това поставя реалистични очаквания: HDT не е заместител на антибиотиците, а адювант с шанс за подобряване на резултатите.
• Какво остава нерешено при HDT. Необходими са отговори относно дозата и доставянето (достатъчна ли е концентрацията в алвеоларните макрофаги), безопасността при дълги курсове, лекарствените взаимодействия с противотуберкулозни лекарства и правилните крайни точки (не само CFU, но и възстановяване на белодробната функция и намаляване на посттуберкулозните увреждания).
• Как тази нова работа допринася за областта? Тя добавя механистичен и in vivo аргумент за HRH1-насочена HDT: показва, че фармакологичното инхибиране на H1 в макрофагите засилва подкиселяването на фагозомите и ограничава растежа на Mtb, докато пероралното лекарство намалява бактериалното натоварване в белите дробове на мишките. Това отваря пътя за: (1) малки клинични изпитвания на адювант бензтропин/негови HRH1-селективни аналози, (2) търсене на биомаркери на отговор (HRH1-оста активност в моноцитите, фагозомна киселинност), (3) внимателна оценка на профила на страничните ефекти, като се вземе предвид антихолинергичният ефект.

Какво точно направиха?

• Беше извършен високопроизводителен скрининг на библиотеката COVID Box (MMV) върху макрофаги, заразени с Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Сред „уцелените“ бяха няколко известни лекарства - и бензтропинът се открояваше, защото действаше вътре в клетките, но не действаше в бульон срещу Mtb (до 100 μM), т.е. това е насочена към гостоприемника терапия (HDT), насочена към механизмите на гостоприемника.
• Потвърдена е активността на бензтропин в човешки и миши макрофаги; IC₅₀ е ~15 μM (THP-1) и 4 μM (RAW264.7). По отношение на динамиката вътре в клетките, лекарството действа бактериостатично - ограничава възпроизводството на Mtb, но не го „унищожава“ мигновено.
• В миши модел на туберкулоза (нискодозова аерозолна инфекция), двуседмичен курс на бензтропин (10–20 mg/kg перорално) намалява белодробните колонии на колониите (CFU); доза от 20 mg/kg дава намаление от ≈70% – сравнимо с рифампин 10 mg/kg (≈80%). Не е наблюдаван значителен ефект върху черния дроб/слезката; синергия с рифампин не е наблюдавана и в този модел.
• В модел на абсцес, причинен от Salmonella Typhimurium, еднократно локално инжектиране на бензтропин (5 mg/kg) е намалило диаметъра на лезията със 71% и е намалило бактериалното натоварване с приблизително 1 log; клиничните признаци на заболяването също са били намалени.

Как работи това

Ключовото е, че бензтропинът блокира хистаминовия H1 рецептор (HRH1) върху макрофагите. При туберкулоза хистаминът и HRH1, според данните на авторите и предишни изследвания, отслабват защитните механизми на клетката. Ако HRH1 е инхибиран (с бензтропин или класическия антихистамин пириламин, или генът HRH1 CRISPR/siRNA е изключен), тогава фагозомите с Mtb са по-подкиселены и микобактерията оцелява по-лошо. По този начин, бензтропинът индиректно намалява вътреклетъчния растеж на Mtb - чрез гостоприемника, а не чрез директно атакуване на микроба.

Защо това е важно?

• Нов клас мишени. HDT (насочени към гостоприемника) подходи имат потенциала да генерират по-малка резистентност от директните антибиотици и могат да подобрят стандартните схеми, особено при мултирезистентна туберкулоза.
• Препозиционирането ускорява пътя до клиниката. Бензтропинът е известен от 50-те години на миналия век: има фармакокинетични данни и данни за безопасност. При мишки пероралното приложение е действало без видима токсичност в тестваните дози - това е аргумент „за“ по-нататъшни изследвания. (Очакваният човешки еквивалент може да е по-висок от обичайните „паркинсонови“ дози - това предстои да бъде тествано.)
• Не само туберкулозата. Ефектът срещу салмонела при абсцес предполага, че модулацията на HRH1 може да помогне и при други вътреклетъчни бактериални инфекции.

Важни подробности и ограничения

• В бульонна култура на Mtb, бензтропинът е почти неактивен (до 100 μM) - тоест, той не е заместител на антибиотиците, а кандидат за добавяне (или за специални клинични ситуации), а именно като HDT.
• В миши модел не е наблюдавана синергия с рифампицин, вероятно поради дозата, времето на приложение или органната специфичност. Това не изключва ползата от комбинациите в други режими, но изисква отделен дизайн на проучването.
• Пътят до пациента минава през фармакологията на HRH1: необходимо е да се изясни дозозависимостта, пропускливостта в белодробната тъкан, профилът на страничните ефекти и вероятно да се разработят HRH1-селективни бензтропинови аналози с по-малко проникване в ЦНС (за намаляване на антихолинергичните/допаминовите ефекти). Авторите вече са описали първите разработки в структура-активност.

Какво следва?

• Фаза I/IIa: безопасност и фармакодинамика (биомаркери за активиране на макрофагите, киселинност на фагозомите) при пациенти с туберкулоза, опции - адювантна терапия към стандартната.
• Биомаркери за отговор: експресия/функция на HRH1 в моноцити/макрофаги, динамика на вътреклетъчното бактериално натоварване въз основа на транскриптни пръстови отпечатъци.
• Химия: Генериране на HRH1-селективни бензтропинови производни въз основа на SAR подканите на авторите.

Източник: Sahile HA et al. Лекарството за Паркинсон, бензтропин, притежава зависима от хистаминов рецептор 1 антимикробна активност срещу Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 август 2025 г. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x