Рецептори за горчив вкус (TAS2R): Нови цели за лечение на астма, преждевременно раждане и рак

Рецепторите за горчив вкус не са само на езика и „уф, не е вкусно“. Оказва се, че тези сензори (семейство TAS2R) са разположени в цялото тяло - от червата и дихателните пътища до гладките мускули на кръвоносните съдове - и участват в регулирането на имунните отговори, метаболизма и дори клетъчното делене. Ето защо днес те сериозно се разглеждат като нови мишени за лечение на невродегенеративни заболявания, астма, онкология и други. Това е заключението на голям преглед в списание Theranostics.

Защо това е важно?

Същият молекулярен „сензор за опасност“ е вграден в ключови бариерни органи. Това означава, че може да бъде манипулиран фармакологично – както чрез директни TAS2R агонисти, така и чрез „интелигентни“ лекарствени носители, насочени към тези рецептори. Този подход едновременно открива нови противовъзпалителни, бронходилататорни, токолитични и противотуморни стратегии – с шанс за таргетиране и с ниска системна токсичност.

Какви са тези рецептори и къде да ги търсим?

TAS2R са рецептори от клас GPCR (седем трансмембранни спирали); около 25 гена от това семейство са описани при хора. Някои от тях са „полигамни“ и разпознават десетки горчиви молекули, други са много селективни. И, най-важното, те се експресират далеч отвъд вкусовите рецептори: в чревния епител, дихателните пътища, венците и др.

Лигавиците съдържат специални химиочувствителни клетки (SCC) и „туфтови клетки“, които пренасят вкусови сигнализиращи протеини: те разпознават алергени и микроби, задействат вродения имунен отговор и помагат за регулирането на микробиома и имунния отговор тип II в червата. С прости думи, това са сензори за „мръсотия и заплаха“, вградени в телесните бариери.

Какво вече беше известно?

• В дихателните пътища, активирането на TAS2R върху гладката мускулатура води до бърза Ca²⁺ сигнализация, отваряне на K⁺ канали и бронхиална релаксация, а върху ресничестия епител - до повишен цилиарен клирънс и антимикробни ефекти.
• В чревната и дихателната лигавица, туфтовите клетки/хемосензорните клетки, които използват вкусова сигнализация, задействат вродения имунен отговор и регулират взаимодействията с микробиотата.
• В гладката мускулатура на матката, активирането на отделни TAS2R блокира навлизането на Ca²⁺ и инхибира контракциите.
• В редица тумори, високата експресия на определени TAS2R е свързана с подобрена преживяемост, а тяхната стимулация в клетъчни/животински модели предизвиква апоптоза и намалява миграцията, инвазията, стволовостта (CSC черти) и лекарствената резистентност.
• Полиморфизмите (напр. TAS2R38) са свързани с вариабилност във вродения имунитет на горните дихателни пътища и податливостта към инфекции, което намеква за персонализация.

Какво остана неясно?

Картината все още беше фрагментирана: различни TAS2R подтипове, различни тъкани и модели показваха хетерогенни ефекти. Необходим беше преглед, който:

1. ще свърже механизмите (общи сигнални каскади, взаимодействие с MAPK/ERK, Akt, митохондриални апоптотични пътища, NO/cGMP),
2. сравняване на тъканно-специфични функции (бронхоспазъм, токолиза, имуномодулация, бариерни ефекти),
3. ще обедини на едно място предклинични терапевтични области (астма/ХОББ, преждевременно раждане, онкология, невродегенерация) и технологии за таргетно доставяне (нанотаргетиране на TAS2R подтипове).

Защо клиниката се нуждае от това: няколко посоки

Невродегенерация. В ЦНС хроничното възпаление и оксидативният стрес подхранват невронната смърт при болестта на Алцхаймер и Паркинсон. Прегледът предполага, че активирането на TAS2R може да повлияе на тези сигнални пътища; разглеждат се и стратегии за целенасочено доставяне на лекарства „чрез“ TAS2R. Това все още е в изследователска програма, но набира скорост.

Преждевременно раждане. Много необичайна тенденция: включването на горчивите рецептори в миометриума (маточния мускул) рязко отпуска вече свитата матка, блокирайки калциевите сигнали - в експерименти с мишки ефектът е бил по-силен от този на настоящите токолитици. Идеята е да се създаде нов клас лекарства за предотвратяване на преждевременно раждане, насочени към TAS2R.

Онкология.

• При плоскоклетъчен карцином на главата и шията, агонистите на горчивите рецептори чрез TAS2R повишават вътреклетъчния калций, което води до митохондриална деполяризация, активиране на каспаза и апоптоза. По-високата експресия на TAS2R е свързана с по-добра преживяемост – потенциален прогностичен маркер и терапевтична цел.
• При панкреатичен аденокарцином, TAS2R10 „подслажда хапчето“ на химиотерапията: кофеинът (неговият лиганд) повишава чувствителността на клетките към гемцитабин и 5-FU; механично, чрез потискане на Akt фосфорилирането и експресията на помпата за лекарствена резистентност ABCG2. Съществува и прототип на насочена доставка: липозом, насочен по-прецизно към TAS2R9, се натрупва в тумора и инхибира растежа му при мишки.
• При невробластом, свръхекспресията на TAS2R8/10 намалява стволовостта (характеристики на CSC), миграцията и инвазията, и понижава HIF-1α и неговите метастатични мишени.
• При остра миелоидна левкемия, активирането на TAS2R инхибира пролиферацията (G0/G1 арест), активира каспазите и намалява миграцията - допълнителни улики за лекарствени стратегии.
• При рак на гърдата, стимулацията с TAS2R4/14 потиска миграцията и пролиферацията чрез каскади от MAPK/ERK и G протеини, кандидат-мишени с ниска токсичност.

Защо това е обещаващо?

Идеята е проста: тъй като TAS2R „знаят как“ да регулират възпалението, метаболизма, тонуса на гладката мускулатура и програмите за клетъчно оцеляване, те могат да бъдат контролирани от горчиви лиганди или лекарствени носители, насочени към специфични рецепторни подтипове. Това отваря пътя към противовъзпалителни/бронходилататорни стратегии, противотуморни стратегии и целенасочено доставяне.

Предпазлив оптимизъм

Повечето от данните са от клетъчни и предклинични модели; клиничните изпитвания все още са малко и рядко се провеждат. Но широтата на „местоположението“ и функциите на TAS2R го прави рядък пример за сензорна система, която би могла да се превърне в пълноценен фармакологичен инструмент, от акушерство до онкология. Струва си да се следи.