Протеините в кръвта могат да предупреждават за рак повече от седем години преди той да бъде диагностициран

В скорошно проучване, публикувано в списанието Nature Communications, британски изследователи са изследвали връзките между 1463 плазмени протеина и 19 вида рак, използвайки наблюдателни и генетични подходи при участници от британската биобанка. Те са открили 618 асоциации протеин-рак и 317 ракови биомаркера, включително 107 случая, открити през седемте години преди диагностицирането на рака.

Протеините играят ключова роля в повечето биологични процеси, включително развитието на рак, а някои от тях са известни рискови фактори или биомаркери за рак. Докато предишни проучвания са идентифицирали отделни протеини, свързани с рака, новите методи за мултиплексна протеомика позволяват едновременна оценка на протеини в голям мащаб, особено тези, които остават неизследвани в контекста на риска от рак.

Проспективните проучвания са изправени пред предизвикателства поради объркване и пристрастия, но генетичните вариации, които влияят на нивата на протеините, предоставят допълнителни доказателства. Генетичните предиктори, особено cis-pQTL (локуси на количествени характеристики на протеините), предоставят солидни доказателства за връзки между протеините и рака. Интегрирането на наблюдателни и генетични подходи увеличава вероятността за идентифициране на протеини, които могат да бъдат причинно свързани с развитието и прогресията на рака.

Този комбиниран подход помага за по-добро разбиране на биологията на рака, идентифициране на терапевтични цели и откриване на диагностични биомаркери. Следователно, в това проучване изследователите са използвали интегрирана мулти-омична стратегия, комбинираща проспективни кохортни и екзомни анализи, за да идентифицират протеини, потенциално участващи в етиологията на рака.

В проучването са използвани данни от UK Biobank, проспективна кохорта от 44 645 възрастни (след изключване), на възраст 39–73 години, със средно проследяване от 12 години. Участниците са преминали оценка, включваща въпросник, антропометрични измервания и вземане на кръвни проби. Плазмените проби са анализирани с помощта на Olink Proximity Extension Assay за количествено определяне на 1463 протеина. Данните за регистрация на рак и смъртни случаи са получени чрез свързване с национални регистри. Данните от екзомно секвениране са използвани за изследване на генетичните асоциации с нивата на протеините.

Резултати и дискусия Обсервационните анализи включват 4921 случая на рак със средна възраст 66,9 години. Установено е, че хората, развили рак, са с по-напреднала възраст, по-високи нива на пристрастяване и фамилна анамнеза за рак в сравнение с общата анализирана извадка. Жените с рак имат по-малко деца, по-ранно начало на менструацията, по-високи нива на постменопаузен статус, използват хормонозаместителна терапия и не използват орални контрацептиви.

Общо 371 протеина показаха значителни асоциации с риска от поне един вид рак, което доведе до 618 асоциации протеин-рак. От тези асоциации 304 бяха свързани с протеини, обогатени на експресия на мРНК в кандидат тъкани или клетки с раков произход. Повечето асоциации бяха открити за протеини, свързани с хематологични видове рак с висока експресия на мРНК в В-клетки или Т-клетки, но асоциации бяха открити и с протеини с висока експресия на мРНК в различни други тъкани, като черен дроб, бъбреци, мозък, стомах, бял дроб, дебело черво, хранопровод и ендометриум.

Хематологичните злокачествени заболявания, включително неходжкинов лимфом (НХЛ), дифузен едроклетъчен В-клетъчен неходжкинов лимфом (ДЛБ-клетъчен неходжкинов лимфом), левкемия и множествен миелом, представляват повече от половината от идентифицираните асоциации.

Значителните асоциации включват TNFRSF13B и SLAMF7 с риск от множествен миелом, PDCD1 и TNFRSF9 с риск от NHL, и FCER2 и FCRL2 с риск от левкемия. Освен това са открити асоциации с рак на черния дроб (напр. IGFBP7 и IGFBP3), рак на бъбреците (напр. HAVCR1 и ESM1), рак на белия дроб (напр. WFDC2 и CEACAM5), рак на хранопровода (напр. REG4 и ST6GAL1), колоректален рак (напр. AREG и GDF15), рак на стомаха (напр. ANXA10 и TFF1), рак на гърдата (напр. STC2 и CRLF1), рак на простатата (напр. GP2, TSPAN1 и FLT3LG), рак на ендометриума (напр. CHRDL2, KLK4 и WFIKKN1) и рак на яйчниците (напр. DKK4 и WFDC2).

По-малко асоциации са открити за рак на панкреаса, щитовидната жлеза, меланома или устните и устната кухина. Анализите на пътеките показват, че адаптивният имунен отговор може да играе роля при хематологични ракови заболявания. След стратифициране на асоциациите по пол е установена минимална хетерогенност.

Общо 107 асоциации протеин-рак останаха значими седем години след вземането на кръв, а генетични анализи потвърдиха 29 от тях. Освен това, четири асоциации бяха подкрепени както от дългосрочни данни (>7 години), така и от анализи, включващи cis-pQTL и генетични резултати за екзомни протеини (exGS): NHL беше свързан с CD74 и TNFRSF1B, левкемия с ADAM8, а рак на белия дроб със SFTPA2. Резултатите идентифицираха 38 протеина, свързани с риск от рак, които са и мишени на понастоящем одобрени лекарства, което показва техния потенциал за терапевтична употреба за намаляване на риска от рак.

Въпреки че това е най-голямото кохортно проучване, изследващо циркулиращите протеини и рака, анализът е ограничен до изходните нива на протеините, което може да е довело до подценяване на рисковете поради регресионно отклонение към средните стойности. Също така е имало ограничена статистическа мощност за редки видове рак и недостатъчно представени популации, което е изисквало допълнителни проучвания в различни кохорти.

В заключение, проучването идентифицира няколко връзки между кръвните протеини и риска от рак, много от които са открити до седем години преди поставянето на диагнозата рак. Генетичните анализи потвърдиха потенциалната им роля в развитието на рака. Освен това, откритията могат да помогнат за идентифицирането на протеини, които могат да улеснят ранното откриване на стадии на рак при хора в риск, предлагайки обещаващи биомаркери за ранна диагностика и подобрени резултати за пациентите.