Производните на талидомид водят до смъртта на резистентни ракови клетки

Проучване, проведено от Goethe-University Frankfurt, сочи възможността производните на талидомид да са потенциално подходящи за лечение на рак. През 50-те години талидомидът се продава като сънотворно. По-късно става известен с това, че причинява сериозни малформации на плода в ранните етапи на бременността.

Известно е също така, че молекулата маркира протеини в клетката за тяхното унищожаване. Като част от настоящите изследвания учените създадоха производни на талидомид. Те успяха да покажат, че тези вещества влияят върху разрушаването на протеини, отговорни за оцеляването на раковите клетки.

Може би никоя друга молекула няма толкова бурно минало като талидомид. Това беше основният компонент на лекарство, одобрено в много страни през 50-те години на миналия век като седативно-хипнотично. Скоро обаче стана ясно, че бременните жени, приемащи талидомид, често раждат деца със сериозни деформации.

През последните десетилетия обаче медицината отново възлага големи надежди на него. Изследванията показват, наред с други неща, че той инхибира растежа на кръвоносните съдове и следователно е потенциално подходящ за изрязване на тумори от тяхната хранителна среда. След това също се оказа много ефективен при лечението на мултиплен миелом, злокачествени тумори в костния мозък.

„Сега знаем, че талидомидът може да се нарече „молекулярно лепило“, обяснява д-р Синлай Ченг от Института по фармацевтична химия към Гьоте-Университет Франкфурт. „Това означава, че е в състояние да хване два протеина и да ги съедини.“

Това е особено интересно, защото един от тези протеини е нещо като "машина за етикетиране": той прикрепя недвусмислен етикет "TRASH" към друг протеин.

Производните на талидомид C5, C6 и C7 модифицират CRBN, "машината за етикетиране", така че да може да се свързва с BCL-2. По този начин молекулата BCL-2 е маркирана за разграждане - възможна нова стратегия за борба с рака. Автор: д-р Xinglai Cheng

Системата на клетката за изхвърляне на отпадъци разпознава този маркер: тя хваща белязаната протеинова молекула и я нарязва. „Това е този механизъм, който обяснява различните ефекти на талидомид“, казва Ченг. „В зависимост от това кой протеин е маркиран, това може да доведе до деформации по време на ембрионалното развитие или до унищожаване на злокачествени клетки.“

Този механизъм предлага голямо медицинско обещание, тъй като раковите клетки зависят от определени протеини, за да оцелеят. Ако те могат да бъдат систематично насочени и раздробени, болестта може да бъде излекувана. Проблемът е, че молекулярното лепило е доста странно.

Един от неговите свързващи партньори винаги е машина за маркиране на клетки, или на научен език, E3 лигаза, наречена CRBN. Само много малко от многото хиляди протеини в тялото могат да бъдат втори партньор - кои от тях зависят от лепилото.

„И така създадохме серия от производни на талидомид“, казва Ченг. „След това проучихме дали имат адхезивни свойства и, ако е така, срещу какви протеини са ефективни.“ За да направят това, изследователите добавиха техните производни към всички протеини в отгледаната клетъчна линия. След това те наблюдават кой от тези протеини след това се разгражда в присъствието на CRBN.

„В процеса ние идентифицирахме три производни, които биха могли да маркират клетъчен протеин, който е много важен за разграждането, BCL-2“, обяснява Ченг. „BCL-2 пречи на клетките да активират своята програма за самоунищожение, така че ако липсва, клетките умират.“

Следователно BCL-2 отдавна е в центъра на изследването на рака. Дори вече има лекарство за левкемия, наречено венетоклакс, което намалява ефективността на BCL-2 и по този начин кара мутиралите клетки да се самоунищожат.

"Въпреки това, в много ракови клетки самият BCL-2 е мутиран. В резултат на това венетоклакс вече не инхибира протеина", казва Ченг. „Успяхме да покажем, че нашите производни също маркират тази мутирала форма за разграждане. В допълнение, нашите партньори от Института по биофизика Макс Планк симулираха взаимодействието на производни на талидомид с BCL-2 на компютъра. Това показа, че производните се свързват с напълно различни сайтове от venetoclax - резултат, който по-късно успяхме да потвърдим експериментално."

Освен това изследователите са тествали своите вещества върху плодови мушици с ракови клетки. Степента на оцеляване на мухите, третирани по този начин, е значително по-висока. Ченг обаче предупреждава да не се вълнувате твърде много, тъй като тези резултати все още са основно изследване. „Въпреки че те показват, че модифицираните молекули на талидомид имат голям терапевтичен потенциал, все още не можем да кажем дали те ще се докажат на практика във всеки момент от времето.“

Резултатите от проучването са публикувани в списанието Cell Reports Physical Science.