Открит е нов протеин, който може да бъде мишена за лечение на диабет

На фундаментално ниво, диабетът е заболяване, причинено от стрес. Микроскопичен стрес, който причинява възпаление и блокира производството на инсулин от панкреаса, и системен стрес, дължащ се на загубата на хормона, който регулира кръвната захар. Учени от Калифорнийския университет в Сан Франциско (UCSF) са открили молекула, която играе ключова роля в усилването на стреса в най-ранните стадии на диабета: TXNIP (протеин, взаимодействащ с тиоредоксин). Тази молекула стимулира възпалението, което води до смъртта на инсулин-продуциращи клетки в панкреаса.

Резултатите от изследването са публикувани в списанието Cell Metabolism, паралелно с работата на учени от Вашингтонския университет в Сейнт Луис.

Проучването може да се разглежда като пътна карта за разработване на нови лекарства, които действат чрез блокиране на ефектите на TXNIP и по този начин предотвратяват или спират възпалението, което той насърчава. Учените, работещи в областта, смятат, че тази стратегия може да е от полза за пациентите в ранен стадий на заболяването, когато диабетът тепърва започва да се развива или е на път да се развие (период, известен като „период на медения месец“).

Многобройни клинични проучвания показват, че промените в диетата и други подходи могат да забавят появата на диабет при някои хора и дори да го предотвратят при други. Основната цел на това проучване е да се намери начин за удължаване на периода на медения месец за неопределено време, казва ръководителят на изследването Фероз Папа, доктор по медицина, доцент по медицина в UCSF и научен сътрудник в Центъра за диабет на UCSF и Калифорнийския институт за количествени биологични науки.

Диабетът се причинява от неправилно функциониране на специализирани клетки в панкреаса, наречени бета-клетки, които произвеждат хормона инсулин, регулиращ нивата на кръвната захар. Една бета-клетка може да синтезира милион молекули инсулин в минута. Това означава, че около един милиард бета-клетки в здрав панкреас създават повече молекули инсулин годишно, отколкото има песъчинки на който и да е плаж или в която и да е пустиня по света. Ако бета-клетките умрат, панкреасът не е в състояние да произвежда достатъчно инсулин и тялото не може да поддържа правилните нива на кръвната захар. Точно това се случва при диабет.

Изследвания, проведени през последните години, доведоха д-р Папа и неговите колеги до заключението, че стресът на ендоплазмения ретикулум (ЕР) е в основата на разрушаването на бета-клетките и диабета.

Ендоплазменият ретикулум присъства във всяка клетка, а покритите с мембрана структури са лесно видими под микроскоп. Във всички клетки ендоплазменият ретикулум играе жизненоважна роля, като помага за обработката и сгъването на протеините, които синтезират. Но за бета-клетките тази структура е от особено значение поради специализираната им функция: секретиране на инсулин.

Натрупването на разгънати протеини в ендоплазмения ретикулум (ЕР) до непоправимо високи нива причинява хиперактивиране на вътреклетъчните сигнални пътища, наречени отговор на разгънатия протеин (UPR), чиято цел е да включи апоптотичната програма. Учените са открили, че протеинът TXNIP е важен възел в този „терминален отговор на разгънатия протеин“. Протеинът TXNIP се индуцира бързо от IRE1α, бифункционална киназа/ендоплазмен ретикулум ендорибонуклеаза (RNase). Хиперактивният IRE1α повишава стабилността на TXNIP информационните РНК, като намалява нивата на TXNIP-дестабилизиращата микроРНК miR-17. От своя страна, повишените нива на TXNIP протеина активират NLRP3 инфламазома, причинявайки разцепване на прокаспаза-1 и секреция на интерлевкин 1β (IL-1β). При мишки Akita, делецията на гена txnip намалява смъртта на панкреатичните β-клетки по време на стрес на ЕР и потиска диабета, индуциран от неправилно сгъване на проинсулин. Накрая, нискомолекулните РНК-азни инхибитори IRE1α потискат синтеза на TXNIP, блокирайки секрецията на IL-1β. По този начин, пътят IRE1α-TXNIP се използва в терминалния отговор към разгънати протеини, за да стимулира асептично възпаление и програмирана клетъчна смърт и може да бъде цел за разработването на ефективни лекарства за лечение на клетъчни дегенеративни заболявания.

Ако си представите бета-клетката като миниатюрна фабрика, спешното отделение може да се разглежда като склад за доставки – място, където крайният продукт е красиво опакован, етикетиран и изпратен до местоназначението си.

Ендоплазменият ретикулум на здравите клетки е като добре организиран склад: стоките се обработват, опаковат и изпращат бързо. Но спешното отделение под стрес прилича на руина с неопаковани стоки. Колкото по-дълго продължава това, толкова повече всичко се разпада и тялото решава проблема радикално: на практика изгаря фабриката и затваря склада.

Научно казано, клетката инициира това, което е известно като „отговор на разгънат протеин“ в ендоплазмения ретикулум. Този процес активира възпаление, медиирано от протеина интерлевкин-1 (IL-1), и в крайна сметка задейства програма за апоптоза – програмирана клетъчна смърт.

В мащаб на цялото тяло тази загуба не е чак толкова лоша: с около един милиард бета-клетки в панкреаса, повечето хора могат да си позволят лукса да загубят малък брой. Проблемът е, че твърде много хора изразходват твърде много запаси.

„Панкреасът няма толкова голям резерв – ако тези клетки започнат да умират, останалите трябва да работят „за двама““, обяснява д-р Папа. В един момент балансът се нарушава и се развива диабет.

Признавайки значението на възпалението за развитието на диабет, няколко фармацевтични компании вече провеждат клинични изпитвания на нови лекарства, насочени към протеина интерлевкин-1.

В своята работа д-р Папа и колегите му подчертават ролята на един досега недооценен ключов играч в този процес, протеинът TXNIP, като нова лекарствена мишена: TXNIP участва в инициирането на разрушителен стрес в ендоплазмения ретикулум, реакцията към разгънати протеини, възпалението и клетъчната смърт.

Учените открили, че в началото на този процес, протеинът IRE1 индуцира TXNIP, което директно води до синтеза на IL-1 и възпаление. Премахването на TXNIP от уравнението предпазва клетките от смърт. Всъщност, когато мишки с дефицит на TXNIP се кръстосват с животни, предразположени към развитие на диабет, потомството е напълно защитено от заболяването, тъй като техните бета-клетки, произвеждащи инсулин, получават възможност да оцелеят.

Д-р Папа вярва, че инхибирането на TXNIP при хората би могло да защити техните бета клетки, евентуално забавяйки началото на диабета – идея, която сега трябва да бъде допълнително развита и евентуално тествана в клинични изпитвания.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]