Открит е нов протеин, който ще стане целта за лечение на диабета

На основно ниво, диабетът е заболяване, причинено от стреса. Микроскопичен стрес, причиняващ възпаление и блокиране на производството на инсулинов панкреас и системен стрес поради загуба на хормона, регулиращ кръвната захар. Учени от Калифорнийския университет в Сан Франциско (Калифорнийския университет в Сан Франциско, UCSF) открили молекула, която играе ключова роля в повишаването на стрес в ранните етапи на диабет - протеин TXNIP (тиоредокеин-белтък). Тази молекула стимулира развитието на възпалителен процес, водещ до смъртта на панкреасните клетки, които произвеждат инсулин.

Резултатите от изследването са публикувани в списанието Cell Metabolism паралелно с работата на учените във Вашингтонския университет в Сейнт Луис (Университет Вашингтон в Сейнт Луис).

Това изследване може да се нарече пътна карта за разработването на нови лекарства, механизмът на действие на който ще бъде блокирането на ефектите на TXNIP и предотвратяването или спирането, следователно, на развитието на протеин-усилен възпалителен процес. Учените, работещи в тази област, вярват, че тази стратегия може да бъде от полза за пациентите в най-ранния стадий на заболяването, когато диабетът едва започва да се развива или трябва да се развие в близко бъдеще (този период се нарича "меден месец").

Многобройни клинични проучвания са показали, че промени в диетата и други подходи могат да забавят появата на диабет при някои хора и дори да предотврати нейното развитие в други. Основната цел на това изследване - да се намери начин да се удължи "меден месец" за неопределен период от време, обяснява неговият директор Feroz Папа (Feroz Papa), дм, доцент по медицина в UCSF и изследовател в UCSF Диабет център (UCSF Диабет център) и Калифорнийския институт за Количествен биологични науки (Калифорнийски институт за количествени биологични науки).

Основата на диабета е нарушение на функцията на специализирани клетки на панкреаса - бета-клетки, произвеждащи хормони инсулин, регулиращи кръвната захар. Една бета клетка може да синтезира един милион инсулинови молекули на минута. Това означава, че около един милиард бета клетки от здрав панкреас създават повече инсулинови молекули годишно, отколкото зърна от пясък на всеки плаж и във всяка пустиня в света. Ако бета клетките умират, панкреасът не може да произвежда достатъчно инсулин и тялото не може да поддържа правилното ниво на кръвната захар. Това е точно това, което се случва с диабета.

Изследванията, проведени през последните години, позволиха на д-р Поуп и колегите му да заключат, че стресът от ендоплазмения ретикулум е основата за разрушаването на бета-клетките и диабета.

Ендоплазменият ретикулум присъства във всяка клетка и неговите покрити с мембрана структури са ясно видими под микроскоп. Във всички клетки ER играе важна роля, като помага да се обработват и коагулират протеините, синтезирани от тях. Но за бета-клетките тази структура е от особено значение поради тяхната специализирана функция - секрецията на инсулин.

Натрупването в ендоплазмения ретикулум (ER), за да непоправимо високите нива на ненагънати протеини предизвика хиперактивиране на вътреклетъчните сигнални пътища, наречен отговор на ненагънати протеини (разгъната протеин отговор, ОПП), чиято цел е да се даде възможност на програма на апоптоза. Учените са открили, че протеин TXNIP е важен възел в "терминал отговор на ненагънати протеини." Протеин TXNIP бързо индуцира IRE1α, бифункционален киназа / endoribonuclease (RNase) ендоплазмения ретикулум. Хиперактивен IRE1α протеин увеличава стабилността на иРНК TXNIP чрез намаляване на нивото дестабилизиране TXNIP микроРНК MIR-17. От своя страна, увеличава TXNIP ниво протеин активира inflamasomu NLRP3, което води до разцепване на прокаспаза-1 и секрецията на интерлевкин 1β (IL-1β) мишки Akita отстраняване txnip ген намалява смърт на панкреасни Р-клетки по време на стрес ER и потиска диабет поради неправилно въвеждане проинсулин , Накрая, нискомолекулни инхибитори на RNase IRE1α инхибират синтеза TXNIP, блокиране на секрецията на IL-1β. Така път IRE1α-TXNIP терминал използва в отговор на ненагънати протеини за стимулиране на асептична възпаление и програмирана клетъчна смърт и може да бъде мишена за развитието на ефективни лекарства за лечение на клетъчно-дегенеративни заболявания.

Ако приемете бета-клетка за миниатюрна фабрика, ER може да се нарече кораб за складиране - мястото, където краят на краен продукт е красиво опакован, доставен с адресни етикети и изпратен до местоназначението.

Ендоплазменият ретикулум на здравите клетки е подобен на добре организиран склад: стоките се обработват бързо, опаковат и изпращат. И ЕР в състояние на стрес прилича на руини с насипни неопаковани товари навсякъде. Колкото по-дълго продължава това, толкова повече всичко попада в разпад и тялото решава радикално този проблем: изгаря фабриката на земята почти и затваря склада.

От научна гледна точка, клетката инициира това, което е известно като "реакция към разгънати протеини" в ER. Този процес активира възпалението, медиирано от интерлевкин-1 протеин (IL-1), и в крайна сметка включва клетъчна смърт с програмирана апоптоза.

В цял мащаб подобна загуба не е толкова ужасна: имайки около милиард бета клетки в панкреаса, повечето хора могат да си позволят лукса да загубят малка част от тях. Проблемът е, че много голям брой хора изгарят твърде много "складове".

"Панкреасът няма толкова голям резерв - ако тези клетки започват да умират, останалите трябва да работят" за двама ", обяснява д-р Папа. В определена точка на фрактурата, балансът е нарушен и диабетът се развива.

Признавайки важността на възпалителния процес в развитието на диабета, няколко фармацевтични компании вече провеждат клинични изпитвания на нови лекарства, чиято цел е протеин интерлевкин-1.

В своя труд на д-р папа и неговите колеги подчертават ролята досега недооценен ключов играч в този процес - TXNIP протеин - като нови целеви лекарства: TXNIP участва в откриване на разрушителна стреса ER отговор на разгънати протеини, възпаление и клетъчна смърт.

Учените открили, че в началото на този процес протеинът IRE1 индуцира TXNIP, който директно води до синтеза на IL-1 и възпаление. Премахването на TXNIP от уравнението предпазва клетките от смърт. Наистина, когато мишки без TXNIP се пресичат с животни склонни да развият диабет, потомството е напълно имунизирано от това заболяване, тъй като техните инсулин-продуциращи бета-клетки са в състояние да оцелеят.

Според д-р Тапа инхибирането на TXNIP при хората може да защити техните бета клетки, вероятно чрез забавяне на появата на диабет - идея, която сега трябва да се развие и в крайна сметка да бъде тествана в клинични изпитвания.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]