Обещаващ подход за разработване на противозачатъчни хапчета за мъже

През последните 60 години населението на света се е увеличило с повече от 2,6 пъти. Този растеж продължава, като прогнозите показват, че населението ще достигне 9 милиарда до 2037 г. Спрямо 8 милиарда през 2022 г. Тези цифри подчертават необходимостта от семейно планиране; Въпреки това през последните десетилетия имаше малко пробиви в контрацепцията. Това важи особено за мъжете, за които все още не са разработени орални контрацептиви.

В проучване, публикувано в Science, учени от Baylor College of Medicine и техните колеги демонстрираха върху животински модели, че нов, нехормонален, специфичен за спермата метод предлага обещават опция за обратима мъжка контрацепция.

„Въпреки факта, че изследователите отдавна работят върху разработването на мъжки контрацептиви, все още нямаме противозачатъчни хапчета за мъже“, каза водещият автор на изследването д-р Мартин Мацук, директор на Центъра за изследване на лекарствата и председател на Катедрата по патология и имунология към Медицинския факултет. Baylor College.

„В това проучване се съсредоточихме върху нов подход – търсене на малка молекула, която би инхибирала серин/треонин киназа 33 (STK33), протеин, който е от съществено значение за плодовитостта както при мъже, така и при мишки.“

Предишни проучвания показват, че STK33 играе ключова роля в образуването на функционална сперма. Мишки, при които генът Stk33 е нокаутиран, са имали безплодие поради анормални сперматозоиди и слаба подвижност на сперматозоидите. При мъжете генната мутация STK33 също води до безплодие по същите причини. Важно е да се отбележи, че тези мишки и хора нямат други дефекти и размерът на тестисите остава нормален.

„STK33 се смята за обещаваща цел за контрацепция при мъже с минимални опасения за безопасността“, каза Мацук, който е в Медицинския колеж Бейлър от 30 години и заема няколко престижни позиции.

Търсене на мощен STK33 инхибитор „Използвахме ДНК-кодирана химия (DEC-Tec) технология, за да прегледаме нашата колекция от няколко милиарда съединения и да открием мощни STK33 инхибитори“, каза първият автор на изследването, д-р Анджела Ку, постдокторант сътрудник в лабораторията Мацука. „Ние и други групи вече използвахме този подход, за да открием мощни и селективни киназни инхибитори.“

Изследователите са открили мощни STK33 инхибитори и са създали техни модифицирани версии, за да ги направят по-стабилни, мощни и селективни. „Сред тези модифицирани версии CDD-2807 беше най-ефективният“, добави Ку.

„След това тествахме ефективността на CDD-2807 в нашия модел на мишка“, каза съавторът на изследването д-р Кортни М. Сътън, постдокторант в лабораторията Matsuka. „Оценихме няколко дози и схеми на лечение и след това определихме подвижността на сперматозоидите и броя на сперматозоидите при мишки, както и способността им да оплождат женските.“

CDD-2807 ефективно преминава кръвно-тестисната бариера и намалява подвижността на сперматозоидите, броя на сперматозоидите и плодовитостта при мишки при ниски дози. „Бяхме доволни да видим, че мишките не показват признаци на токсичност от лечението с CDD-2807, лекарството не се натрупва в мозъка и лечението не променя размера на тестисите, както при Stk33 нокаут мишки и мъже с STK33 мутация“, Сътън отбелязано.

"Важният момент беше, че контрацептивният ефект беше обратим. След спиране на CDD-2807, подвижността и броят на сперматозоидите в мишките бяха възстановени и те отново станаха плодовити."

„В нашата статия ние също така представяме първата кристална структура на STK33“, каза съавторът на изследването д-р Choel Kim, асистент по биохимия и молекулярна фармакология и член на Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Research Center в Baylor Колеж по медицина.

„Нашата кристална структура показа как един от нашите мощни инхибитори взаимодейства със STK33 киназата в три измерения. Това ни позволи да моделираме и разработим нашето окончателно лекарство CDD-2807 с по-добри лекарствени свойства.“

„Това проучване беше пробив за нашия екип в Baylor Drug Discovery Center и нашите сътрудници“, каза съавторът на изследването д-р Mingxing Teng, асистент по патология и имунология и биохимия и молекулярна фармакология в Baylor College of Medicine. Тенг също е учен в Института за изследване на рака в Тексас и член на Центъра за цялостен рак на Дан Л. Дънкан в Бейлър.

„Започвайки с генетично валидирана контрацептивна цел, успяхме да покажем, че STK33 също е химически валидирана контрацептивна цел.“

„През следващите години нашата цел е допълнително да оценим този инхибитор на STK33 и съединения като CDD-2807 при примати, за да определим тяхната ефективност като обратими мъжки контрацептиви“, заключи Мацук.