Обещаващ подход за разработване на контрацептивни хапчета за мъже

През последните 60 години населението на света се е увеличило повече от 2,6 пъти. Този растеж продължава – прогнозите показват, че до 2037 г. населението ще достигне 9 милиарда, в сравнение с 8 милиарда през 2022 г. Тези цифри подчертават необходимостта от семейно планиране; въпреки това, пробивите в контрацепцията са малко през последните десетилетия. Това важи особено за мъжете, за които орални контрацептиви все още не са разработени.

В проучване, публикувано в списание Science, изследователи от Медицинския колеж Бейлър и колеги демонстрираха върху животински модели, че нов, нехормонален, специфичен за спермата метод предлага обещаваща възможност за обратима мъжка контрацепция.

„Въпреки факта, че изследователите работят върху мъжки контрацептиви от дълго време, все още нямаме противозачатъчно хапче за мъже“, каза водещият автор на изследването д-р Мартин Мацук, директор на Центъра за откриване на лекарства и председател на катедрата по патология и имунология в Медицинския колеж „Бейлър“.

„В това проучване се фокусирахме върху нов подход - намирането на малка молекула, която би инхибирала серин/треонин киназа 33 (STK33), протеин, необходим за фертилитета както при мъжете, така и при мишките.“

Предишни проучвания показват, че STK33 играе ключова роля във формирането на функционални сперматозоиди. Мишките, при които генът Stk33 е бил изключен, са били безплодни поради анормални сперматозоиди и лоша подвижност на сперматозоидите. При мъжете мутацията в гена STK33 също води до безплодие по същите причини. Важно е да се отбележи, че тези мишки и мъже нямат други дефекти и размерът на тестисите остава нормален.

„STK33 изглежда обещаваща цел за мъжка контрацепция с минимални опасения за безопасността“, каза Мацук, който е в Медицинския колеж „Бейлър“ от 30 години и заема няколко престижни позиции.

Откриване на мощен инхибитор на STK33 „Използвахме технологията ДНК-кодирана химия (DEC-Tec), за да скринираме нашата колекция от няколко милиарда съединения и да открием мощни инхибитори на STK33“, каза първият автор на изследването, д-р Анджела Ку, постдокторант в лабораторията Мацука. „Ние и други групи използвахме този подход, за да открием мощни и селективни инхибитори на киназата.“

Изследователите открили мощни инхибитори на STK33 и създали модифицирани версии на тези инхибитори, за да ги направят по-стабилни, по-мощни и селективни. „Сред тези модифицирани версии CDD-2807 бил най-ефективен“, добави Ку.

„След това тествахме ефикасността на CDD-2807 в нашия миши модел“, каза съавторът на изследването д-р Кортни М. Сътън, постдокторант в лабораторията Мацук. „Оценихме множество дози и схеми на лечение, след което определихме подвижността и броя на сперматозоидите на мишките, както и способността им да оплождат женски.“

Лекарството CDD-2807 ефективно преминава кръвно-тестисната бариера и намалява подвижността на сперматозоидите, броя им и фертилитета при мишки при ниски дози. „С удоволствие видяхме, че мишките не показват признаци на токсичност от лечението с CDD-2807, лекарството не се натрупва в мозъка и лечението не променя размера на тестисите, както се случи при мишки с нокаут Stk33 и мъже с мутация STK33“, отбеляза Сътън.

„Важният момент беше, че контрацептивният ефект беше обратим. След спиране на CDD-2807, подвижността и броят на сперматозоидите при мишките бяха възстановени и те отново станаха плодовити.“

„В нашата статия представяме и първата кристална структура на STK33“, каза съавторът на изследването д-р Чоел Ким, доцент по биохимия и молекулярна фармакология и член на Центъра за всеобхватни ракови заболявания „Дан Л. Дънкан“ в Медицинския колеж „Бейлър“.

„Нашата кристална структура показа как един от нашите мощни инхибитори взаимодейства със STK33 киназата в три измерения. Това ни позволи да моделираме и проектираме нашето окончателно лекарство, CDD-2807, с по-добри лекарствени свойства.“

„Това проучване беше истински пробив за нашия екип в Центъра за откриване на лекарства Бейлър и нашите сътрудници“, каза съавторът на изследването д-р Минсин Тенг, доцент по патология и имунология и биохимия и молекулярна фармакология в Медицинския колеж Бейлър. Тенг е също учен в Тексаския институт за изследване на рака и член на Комплексния онкологичен център „Дан Л. Дънкан“ в Бейлър.

„Като започнахме с генетично валидирана контрацептивна цел, успяхме да покажем, че STK33 е и химически валидирана контрацептивна цел.“

„През следващите години нашата цел е да оценим допълнително този STK33 инхибитор и съединения като CDD-2807 при примати, за да определим тяхната ефикасност като обратими мъжки контрацептиви“, заключи Мацук.