Нова терапия причинява загуба на тегло при мишки чрез насочване към центъра на апетита

Новаторска статия в Nature описва обещаваща нова терапия за затлъстяване, която води до по-голяма загуба на тегло при мишки в сравнение със съществуващите лекарства. Подходът включва доставяне на молекули до мозъчния център за апетит и повлияване на невропластичността на мозъка.

"Вярвам, че наличните на пазара лекарства днес са първото поколение лекарства за отслабване. Сега разработихме нов тип лекарство за отслабване, което засяга пластичността на мозъка и изглежда много ефективно."

Това твърди доцентът и ръководител на групата Кристофър Клеменсен от Центъра за основни метаболитни изследвания на Фондация Ново Нордиск в Университета на Копенхаген, който е старши автор на новото проучване, публикувано в престижното научно списание Nature.

В проучването Кристофър Клеменсен и колегите му демонстрират нова употреба на хормона за отслабване GLP-1. GLP-1 може да се използва като "троянски кон" за доставяне на специфична молекула в мозъците на мишки, където успешно влияе върху пластичността на мозъка и води до загуба на тегло.

"Ефектът на GLP-1 в комбинация с тези молекули е много силен. В някои случаи мишките губят два пъти повече тегло от мишките, третирани само с GLP-1", казва Клеменсен.

Това означава, че бъдещи пациенти могат да постигнат същия ефект с по-ниска доза. Нещо повече, новото лекарство може да се превърне в алтернатива за тези, които не реагират добре на съществуващите лекарства за отслабване.

„Нашите проучвания при мишки показват странични ефекти, подобни на тези, изпитвани от пациенти, лекувани с настоящи лекарства за отслабване, включително гадене. Но тъй като лекарството е толкова ефективно, може да сме в състояние да намалим дозата и по този начин да намалим някои странични ефекти в бъдеще – въпреки че все още не знаем как хората ще реагират на това лекарство“, добавя той.

Тестването на новото лекарство за отслабване е все още на така наречения предклиничен етап, който се основава на изследвания с клетки и опитни животни. Следващата стъпка са клинични изпитвания, включващи хора.

"Вече знаем, че лекарствата, базирани на GLP-1, могат да доведат до загуба на тегло. Молекулата, която прикрепихме към GLP-1, засяга така наречената глутаматергична невротрансмитерна система и всъщност други проучвания при хора показват, че това семейство съединения има значителен потенциал за загуба на тегло е ефектът, който получаваме, когато комбинираме тези две съединения в едно лекарство“, подчертава Клеменсен.

Лекарството трябва да премине през три фази на клинични изпитвания, включващи хора. Според Clemmensen може да отнеме осем години, преди лекарството да стане достъпно на пазара.

Мозъкът предпазва от наднормено телесно тегло Клеменсен и колегите му се заинтересуваха от молекули, които се използват за лечение на хронична депресия и болестта на Алцхаймер.

Тези молекули блокират протеинов рецептор, наречен NMDA рецептор, който играе ключова роля в дългосрочните промени в мозъчната свързаност и е получил научно внимание в областта на ученето и паметта. Лекарствата, насочени към тези рецептори, укрепват и/или отслабват специфични нервни връзки.

„Това семейство от молекули може да има трайни ефекти върху мозъка. Проучванията показват, че дори сравнително редки лечения могат да доведат до трайни промени в мозъчната патология. Ние също виждаме молекулярни подписи на невропластичност в нашата работа, но в този случай в контекста на загуба на тегло", обяснява той.

Човешкото тяло е еволюирало, за да защитава определено телесно тегло и мастна маса. От еволюционна гледна точка това вероятно беше в наша полза, тъй като означаваше, че можем да оцелеем в периоди на недостиг на храна. Днес недостигът на храна не е проблем в големи части на света, където все повече хора страдат от затлъстяване.

„Днес повече от един милиард души по света имат индекс на телесна маса 30 или повече. Това прави все по-важно да се разработят лекарства, които ще помогнат за справянето с това заболяване и ще помогнат на тялото да поддържа по-ниско тегло. Ние отделяме много енергия към тази тема в нашето изследване“, казва Клеменсен.

Троянски кон доставя модулатори на невропластичност към неврони, регулиращи апетита. Знаем, че лекарствата, базирани на чревния хормон GLP-1, ефективно се насочват към част от мозъка, която е ключова за загубата на тегло, центърът за контрол на апетита.

„Това, което е вълнуващо – на клетъчно ниво – за това ново лекарство е, че то комбинира GLP-1 и молекули, които блокират NMDA рецептора. То използва GLP-1 като троянски кон, за да достави тези малки молекули изключително до неврони, които влияят върху контрола на апетита. Без GLP-1, молекулите, насочени към NMDA рецептора, биха повлияли на целия мозък и по този начин биха били неспецифични", казва постдоктор Джонас Петерсен от групата на Клеменсен, който е първият автор на изследването и химикът, синтезирал молекулите.

Неспецифичните лекарства често са свързани със сериозни странични ефекти, както по-рано се наблюдава при лекарства за лечение на различни невробиологични състояния.

„Много мозъчни заболявания са трудни за лечение, тъй като лекарствата трябва да преминат така наречената кръвно-мозъчна бариера. Докато големите молекули като пептиди и протеини обикновено имат затруднен достъп до мозъка, много малки молекули имат неограничен достъп до целия мозък“ Ние се възползвахме от специфичния достъп на GLP-1 до центъра за контрол на апетита в мозъка, за да доставим едно от тези вещества, които иначе биха били неспецифични“, казва Клеменсен и добавя:

„В това проучване се съсредоточихме върху затлъстяването и загубата на тегло, но това всъщност е напълно нов подход за доставяне на лекарства до определени части на мозъка. Така че се надявам, че нашето изследване може да проправи пътя към изцяло нов клас лекарства за лечение на тези състояния.", като невродегенеративни заболявания или психични разстройства."