Нова терапия води до намаляване на теглото при мишки чрез въздействие върху центъра на апетита

Революционна статия в списание Nature описва обещаваща нова терапия за затлъстяване, която води до по-голяма загуба на тегло при мишки в сравнение със съществуващите лекарства. Подходът включва доставяне на молекули до центъра за апетит в мозъка и повлияване на невропластичността на мозъка.

„Мисля, че лекарствата на пазара днес са първото поколение лекарства за отслабване. Сега разработихме нов вид лекарство за отслабване, което влияе върху пластичността на мозъка и изглежда е много ефективно.“

Това е според доцента и ръководител на групата Кристофър Клеменсен от Центъра за основни метаболитни изследвания на фондация „Ново Нордиск“ към Университета в Копенхаген, който е старши автор на новото проучване, публикувано в престижното научно списание „Nature“.

В проучването Кристофър Клеменсен и колегите му демонстрират ново приложение на хормона за отслабване GLP-1. GLP-1 може да се използва като „троянски кон“ за доставяне на специфична молекула в мозъка на мишки, където успешно влияе върху пластичността на мозъка и води до загуба на тегло.

„Ефектът на GLP-1 в комбинация с тези молекули е много силен. В някои случаи мишките губят два пъти повече тегло от мишките, третирани само с GLP-1“, казва Клеменсен.

Това означава, че бъдещите пациенти могат да постигнат същия ефект с по-ниска доза. Освен това, новото лекарство може да се превърне в алтернатива за тези, които не реагират добре на съществуващите лекарства за отслабване.

„Нашите проучвания върху мишки показват странични ефекти, подобни на тези, които изпитват пациенти, лекувани със съвременни лекарства за отслабване, включително гадене. Но тъй като лекарството е толкова ефективно, може би ще можем да намалим дозата и по този начин да намалим някои от страничните ефекти в бъдеще - въпреки че все още не знаем как хората ще реагират на лекарството“, добавя той.

Тестването на новото лекарство за отслабване все още е в така наречения предклиничен етап, който се основава на изследвания с клетки и опитни животни. Следващата стъпка са клинични изпитвания, включващи хора.

„Вече знаем, че лекарствата на базата на GLP-1 могат да причинят загуба на тегло. Молекулата, която прикрепихме към GLP-1, влияе върху така наречената глутаматергична невротрансмитерна система и всъщност други проучвания при хора показват, че това семейство съединения има значителен потенциал за загуба на тегло. Интересното тук е какъв ефект получаваме, когато комбинираме тези две съединения в едно лекарство“, подчертава Клеменсен.

Лекарството трябва да премине през три фази на клинични изпитвания, включващи хора, което може да отнеме осем години, преди да бъде достъпно на пазара, каза Клеменсен.

Мозъкът предпазва от излишното телесно тегло. Клеменсен и колегите му се заинтересували от молекули, които се използват за лечение на хронична депресия и болестта на Алцхаймер.

Тези молекули блокират протеинов рецептор, наречен NMDA рецептор, който играе ключова роля в дългосрочните промени в мозъчните връзки и е получил научно внимание в областите на ученето и паметта. Лекарствата, насочени към тези рецептори, укрепват и/или отслабват специфични невронни връзки.

„Това семейство молекули може да има трайни ефекти върху мозъка. Проучванията показват, че дори относително редките лечения могат да доведат до трайни промени в мозъчните патологии. В нашата работа също така наблюдаваме молекулярни признаци на невропластичност, но в този случай в контекста на загуба на тегло“, обяснява той.

Човешкото тяло е еволюирало, за да защити определено телесно тегло и мастна маса. От еволюционна гледна точка това вероятно е било в наша полза, тъй като е означавало, че можем да преживеем периоди на недостиг на храна. Днес недостигът на храна не е проблем в големи части на света, където все по-голям брой хора са със затлъстяване.

„Днес повече от един милиард души по света имат индекс на телесна маса от 30 или повече. Това прави все по-важно разработването на лекарства, които могат да помогнат за овладяването на това заболяване и да помогнат на тялото да поддържа по-ниско тегло. Това е тема, на която посвещаваме много енергия в нашите изследвания“, казва Клеменсен.

Троянски кон доставя модулатори на невропластичността на невроните, регулиращи апетита. Знаем, че лекарствата, базирани на чревния хормон GLP-1, ефективно насочват вниманието към частта от мозъка, която е ключова за загубата на тегло – центъра за контрол на апетита.

„Вълнуващото при това ново лекарство – на клетъчно ниво – е, че то комбинира GLP-1 и молекули, които блокират NMDA рецептора. То използва GLP-1 като троянски кон, за да достави тези малки молекули изключително до неврони, които влияят върху контрола на апетита. Без GLP-1, молекулите, насочени към NMDA рецептора, биха засегнали целия мозък и по този начин биха били неспецифични“, казва постдокторантът Йонас Петерсен от групата на Клеменсен, който е първият автор на изследването и химикът, синтезирал молекулите.

Неспецифичните лекарства често са свързани със сериозни странични ефекти, което е наблюдавано преди това при лекарства, използвани за лечение на различни невробиологични състояния.

„Много мозъчни заболявания са трудни за лечение, защото лекарствата трябва да преминат през така наречената кръвно-мозъчна бариера. Докато големи молекули като пептиди и протеини обикновено имат затруднения с достъпа до мозъка, много малки молекули имат неограничен достъп в целия мозък. Използвахме специфичния достъп на GLP-1 до центъра за контрол на апетита в мозъка, за да доставим едно от тези вещества, което иначе би било неспецифично“, казва Клеменсен, добавяйки:

„В това проучване се фокусирахме върху затлъстяването и загубата на тегло, но всъщност това е напълно нов подход за доставяне на лекарства до специфични части на мозъка. Така че се надявам, че нашите изследвания могат да проправят пътя за изцяло нов клас лекарства за лечение на състояния като невродегенеративни заболявания или психиатрични разстройства.“