Невронни мрежи за болка и социалност: NOP агонистът отслабва хиперактивацията при мигрена

В „Невропсихофармакология“ те показаха, че в класическия миши модел на мигрена (инжектиране на нитроглицерин) страда не само чувствителността към болка, но и социалното поведение. Селективен агонист на NOP рецептора (Ro 64-6198) елиминира както механичната алодиния, така и социалните нарушения; ефектът е частично елиминиран от NOP антагониста SB-612111, което потвърждава точката на приложение. Картирането на активираните неврони (TRAP2/Ai9) разкрива пик на активност в цингуларната кора, амигдалата, хипокампуса, хипоталамуса, периакуедукталното сиво вещество (при жените) и в каудалното ядро на тригеминалния нерв (и при двата пола) - и всичко това е нормализирано от Ro 64-6198.

Предистория

• Мигрената е основен фактор за загуба на здраве. GBD изчислява, че случаите са се увеличили значително между 1990 и 2021 г.; мигрената остава водеща причина за години, преживени с инвалидност (особено при жени под 50 години).
• Моделът с нитроглицерин (NTG) е валидиран метод за индуциране на „мигреноподобни“ симптоми при животни и хора. При мишки NTG възпроизвежда хиперералгезия/алодиния и редица поведенчески характеристики; ефектът е частично обърнат от известни антимигренозни лекарства. Моделът се използва широко за първичен скрининг на терапевтични цели.
• Системата NOP/ноцицептин е обещаваща цел при болка. NOP рецепторът (ноцицептин/орфанин FQ) модулира предаването на болка и стрес реакциите; агонистите са демонстрирали аналгетични ефекти в модели на невропатична и възпалителна болка, потенциално с по-ниски „опиоидни“ рискове. Предклинично е доказано, че Ro 64-6198 намалява индуцираната от NTG алодиния и фоточувствителност при мишки, а ефектът е блокиран от антагониста SB-612111. Това подкрепя идеята за тестване на NOP агонисти специално в контекста на мигрена.
• Мигрената не е само свързана с болка: засегнати са и социалните функции. Редица поведенчески проучвания върху NTG модели описват нарушения в социалното взаимодействие/афективни промени; следователно е важно да се тестват цели, които могат да повлияят както на болката, така и на социалното поведение.
• Картиране на активирани неврони: TRAP2/Ai9. Технологията за маркиране, зависимо от активността (TRAP2), ни позволява да „маркираме“ неврони, активирани по време на събитие (като например припадък) и след това да визуализираме тяхното разпределение в мозъчните структури – удобен инструмент за наблюдение как лекарството потиска хиперактивираните мрежи.
• Какво липсваше преди тази работа. Въпреки сигналите, че NOP агонизмът намалява болковите прояви при NTG мигрена, нямаше систематичен анализ на социалното поведение и сравнението му с картата на мозъчната хиперактивация и при двата пола. Новата статия в Neuropsychopharmacology запълва именно тази празнина.

Какво направиха те?

• Мигреноподобни симптоми са били индуцирани при мъжки и женски мишки чрез еднократно приложение на нитроглицерин (NTG).
• Бяха оценени механична алодиния (периорбитална и лапа) и социални тестове (трикамерна парадигма, новост на партньора).
• На мишките е даден селективен агонист на NOP рецептора Ro 64-6198; някои животни са получили съпътстващ антагонист SB-612111 за тестване на специфичността.
• Използвайки репортерната система TRAP2/Ai9, невроните, активирани след NTG, бяха маркирани и „картата“ на активацията беше сравнена със и без Ro 64-6198.

Какво откриха?

• NTG предизвиква както болка, така и социални дефицити и при двата пола. Ro 64-6198 обръща тези ефекти; блокадата на NOP частично възстановява дефицитите.
• Аналгезията е зависима от пола: Ro 64-6198 ясно блокира алодинията при мъжете; при жените аналгетичният ефект е по-слаб, но лекарството елиминира социалните смущения и при двата пола.
• На мозъчно ниво, NTG включва мрежи, свързани с болката и социалното взаимодействие (ACC, амигдала, хипокампус, хипоталамус, PAG при жените, тригеминално ядро и при двата пола). Тази хиперактивация е намалена от Ro 64-6198.
• Авторите са качили суровите данни в RepOD (Icm UW) за повторен анализ.

Защо това е важно?

• Мигрената не е само болка. Социалната „инвалидност“ - от избягване на контакти до отпадане от работа - е един от най-болезнените аспекти за пациентите. Работата предоставя биологична връзка между мигренозната болка, социалните симптоми и NOP сигнализацията, показвайки, че тези връзки могат да бъдат засегнати с една единствена цел.
• NOP (ноцицептин/орфанин FQ) системата е „четвърта“ опиоидна линия, способна да модулира болката, стреса и социалността. Данните от изследвания върху животни я подкрепят като кандидат-мишена за терапия на мигрена извън серотониновата ос (триптани/гапанти).

Как може да работи

Ro 64-6198 активира NOP рецепторите, намалявайки предаването на болка в тригеминоваскуларната верига и успокоявайки лимбично-кортикалните вериги, участващи в тревожността/социалното избягване. Намаляването на индуцираната от NTG хиперактивация в ACC, амигдалата, хипокампуса и PAG е пряк неврален корелат на наблюдаваното поведенческо подобрение.

Ограничения

• Това е миши модел на остра мигрена. Той е валиден, но не описва цялата клинична картина (аура, хронична мигрена, съпътстваща тревожност/депресия).
• Ro 64-6198 е експериментално лекарство; неговата безопасност/ефикасност при хора не е доказана.
• Изразената полова зависимост на аналгезията предполага, че клиниката ще трябва да вземе предвид пола и хормоналния статус.

Какво следва?

• Да се тестват NOP агонисти в модели на хронична мигрена и в комбинация със съвременни стандарти (триптани, CGRP антагонисти).
• Търсете биомаркери за отговор (напр. профили на активиране на ACC/амигдала при fMRI при хора).
• Да се провери дали модулацията на NOP намалява социалната дезадаптация при пациенти с мигрена - не само интензитета на болката.

Източник: Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198, селективен агонист на NOP рецепторите отслабва социалните нарушения, свързани с мигренозна болка, предизвикана от NTG. Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z