Лекарството препрограмира макрофагите и потиска растежа на тумори на простатата и пикочния мехур

Нова терапия, която препрограмира имунните клетки, за да засили противотуморната активност, е помогнала за свиване на труднолечими тумори на простатата и пикочния мехур при мишки, според откритие на учени от Онкологичния център „Джонс Хопкинс Кимел“ и Института за имунотерапия на рака „Блумбърг Кимел“, както и от Изследователската група за откриване на лекарства към „Джонс Хопкинс“.

Имунотерапиите, които помагат на имунната система да разпознава и да се бори с туморите, революционизираха лечението на много видове рак. Тези терапии, които стимулират производството и активирането на тумороубиващите Т-клетки, обаче не са ефективни срещу агресивни форми на рак на простатата и пикочния мехур.

Областта на онкологията отдавна се бори да разбере защо имунотерапиите не работят ефективно срещу тези видове рак и как да се подобри тяхната ефективност. Старшият автор на изследването, д-р Джелани Зариф, професор по онкология в университета „Джонс Хопкинс“, и неговите колеги подозират, че вината е в имунните клетки, наречени макрофаги. При някои състояния макрофагите помагат на туморите да растат и потискат активността на Т-клетките, отслабвайки имунния отговор към рака.

„Фокусът на нашата работа е да препрограмираме имуносупресиращите тумор-асоциирани макрофаги в имунни клетки, които стимулират противотуморен отговор, за да подобрят терапевтичните отговори на имунотерапии и други стандартни лечения на рак“, казва Зариф.

Имуносупресиращите макрофаги зависят от аминокиселината глутамин. Зариф и колегите му преди това показаха, че макрофагните прекурсори, наречени моноцити, се развиват в имуноактивиращи макрофаги, когато се отглеждат в лаборатория без глутамин. За разлика от това, когато моноцитите се отглеждат с глутамин, те се превръщат в имуносупресиращи макрофаги.

Зариф и екипът му предположиха, че лекарства, които блокират достъпа на имунните клетки до глутамин, биха изместили баланса на макрофагите към имуностимулиращия тип и биха спомогнали за свиване на туморите. Изследванията показват, че лекарство, наречено 6-диазо-5-оксо-L-норлевцин (DON), което лишава туморите от глутамин, свива тумори, чийто растеж зависи от глутамин. Разработването на лекарството като терапия за рак обаче беше спряно преди десетилетия поради неговата стомашно-чревна токсичност и вредни странични ефекти.

Вместо това, Зариф използва експериментално лекарство, блокиращо глутамина, разработено от съавторите на изследването Барбара Слъшър, доктор, директор на Изследователската група за откриване на лекарства към университета „Джонс Хопкинс“, и Джонатан Пауъл, доктор по медицина, бивш заместник-директор на Института за имунотерапия на рака „Блумбърг-Кимел“. Лекарството, JHU083, е вид молекула, наречена пролекарство, което клетките в тялото превръщат в активно лекарство.

По-конкретно, JHU083 може да се превърне в активната си, блокираща глутамин форма само вътре в тумора, предотвратявайки вредни странични ефекти другаде в тялото. Проучванията показват, че лекарството свива туморите, намалява разпространението на рака и увеличава преживяемостта при животни с рак на кожата, дебелото черво, кръвта и мозъка, както и някои труднолечими форми на рак на гърдата.

„Барбара Слъшър и нейният екип са променили химичния състав на лекарството, така че то да циркулира неактивно в тялото и да се активира само когато попадне в раковите клетки“, обяснява Зариф. „Тъй като активната форма се освобождава само в раковите клетки, могат да се прилагат по-ниски дози, което допълнително намалява риска от странични ефекти.“

Зариф и колегите му показаха, че JHU083 блокира усвояването на глутамин в тумори на простатата и пикочния мехур при мишки, намалявайки растежа на тумора и причинявайки смърт на туморните клетки. Той също така препрограмира имуносупресиращите макрофаги в имуностимулиращи макрофаги. Самите макрофаги започнаха да унищожават туморните клетки. Те също така помогнаха за набирането на Т-клетки и естествени клетки убийци към туморите.

Добавянето на имунотерапия, наречена инхибитор на контролни точки, която засилва активирането на Т-клетките в туморите, не е увеличила ефектите на JHU083. Зариф обясни, че това вероятно се дължи на факта, че туморите, лекувани с JHU083, вече са имали висока противотуморна имунна активност.

„JHU083 може да бъде обещаваща противоракова терапия за тумори с имуносупресиращи макрофаги и твърде малко Т-клетки“, казва той. „Той може също да бъде обещаващ агент за тумори, които не реагират на инхибитори на контролни точки.“

Зариф планира да си сътрудничи с колеги от университета „Джонс Хопкинс“, за да започне клинично изпитване на JHU083 при пациенти с труднолечими форми на рак на простатата или пикочния мехур, за да се провери дали той свива туморите и предотвратява метастази. Те също така искат да продължат да изследват дали комбинирането на JHU083 с други лечения подобрява ефективността му срещу тумори.

Проучването е публикувано в списанието „Cancer Immunology Research“.