Лекарството препрограмира макрофагите и потиска растежа на тумори на простатата и пикочния мехур

Нова терапия, която препрограмира имунните клетки, за да засили антитуморната активност, помогна за намаляването на трудни за лечение тумори на простатата и пикочния мехур. Стил> в мишки. Това откритие направиха учени от Онкологичния център. Kimmel Johns Hopkins и Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, както и изследователската група Johns Hopkins Drug Development.

Имунотерапиите, които помагат на имунната система да разпознае и да се бори с туморите, направиха революция в лечението на много видове рак. Въпреки това, тези терапии, които засилват производството и активирането на Т клетки, които убиват туморните клетки, не са ефективни срещу агресивни форми на рак на простатата и пикочния мехур.

Онкологията отдавна се бори да разбере защо имунотерапиите не действат ефективно при тези видове рак и как да се подобри ефективността им. Главният автор на изследването, д-р Джелани Зариф, професор по онкология в Джон Хопкинс, и колегите му подозираха, че имунните клетки, наречени макрофаги, са виновни. При някои условия макрофагите помагат на туморите да растат и потискат активността на Т-клетките, отслабвайки имунния отговор към рака.

„Фокусът на нашата работа е да препрограмираме имуносупресиращите туморно-асоциирани макрофаги в имунни клетки, които стимулират антитуморните отговори, за да подобрят терапевтичните отговори на имунотерапии и други стандартни лечения за рак“, казва Зариф.

Имуносупресиращите макрофаги зависят от аминокиселината глутамин. Зариф и колеги по-рано показаха, че прекурсорите на макрофагите, наречени моноцити, се развиват в имуноактивиращи макрофаги, когато се отглеждат in vitro без глутамин. Обратно, когато моноцитите се култивират с глутамин, те се превръщат в имуносупресиращи макрофаги.

Зариф и неговият екип предположиха, че лекарства, които блокират достъпа на имунните клетки до глутамин, ще изместят баланса на макрофагите към имуноукрепващия тип и ще помогнат за намаляване на туморите. Изследванията показват, че лекарство, наречено 6-диазо-5-оксо-L-норлевцин (DON), което лишава туморите от глутамин, свива тумори, които зависят от глутамин за растеж. Разработването на това лекарство като терапия за рак обаче беше изоставено преди десетилетия поради неговата стомашно-чревна токсичност и вредни странични ефекти.

Вместо това Зариф използва експериментално лекарство за блокиране на глутамин, разработено от съавторите на изследването Барбара Слъшър, д-р, директор на изследователската група за разработване на лекарства на Джон Хопкинс, и Джонатан Пауъл, д-р, д-р, бивш сътрудник директор на Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Лекарството, JHU083, е вид молекула, наречена продраг, която клетките в тялото превръщат в активното лекарство.

По-конкретно, JHU083 може да се преобразува в своята активна глутамин-блокираща форма само в рамките на тумора, предотвратявайки вредни странични ефекти другаде в тялото. Проучванията показват, че лекарството свива туморите, намалява разпространението на рака и увеличава преживяемостта при животни с рак на кожата, дебелото черво, кръвта и мозъка, както и някои трудни за лечение форми на рак на млечната жлеза.

„Барбара Слъшър и нейният екип промениха химията на лекарството, така че то да циркулира неактивно в тялото и да се активира само когато навлезе в раковите клетки“, обяснява Зариф. „Тъй като активната форма се освобождава само в раковите клетки, могат да се дават по-ниски дози, което допълнително намалява риска от странични ефекти.“

Зариф и колеги показаха, че JHU083 блокира употребата на глутамин при тумори на простатата и пикочния мехур при мишки, намалявайки растежа на тумора и причинявайки смърт на туморни клетки. Той също така препрограмира имуносупресиращите макрофаги в имуностимулиращи макрофаги. Самите макрофаги започнаха да унищожават туморните клетки. Те също помогнаха за привличането на Т клетки и естествени клетки убийци към туморите.

Добавянето на имунотерапия, наречена инхибитор на контролна точка, която подобрява активирането на Т-клетките в тумори, не увеличава ефектите на JHU083. Зариф обясни, че това е вероятно, защото вече има много антитуморна имунна активност в третираните с JHU083 тумори.

„JHU083 може да бъде обещаваща противоракова терапия за тумори с имуносупресивни макрофаги и твърде малко Т клетки“, казва той. „Това може да бъде и обещаващо лечение за тумори, които не реагират на инхибитори на контролни точки.“

Зариф планира да си сътрудничи с колеги от Johns Hopkins, за да започне клинично изпитване на JHU083 при пациенти с труден за лечение рак на простатата или рак на пикочния мехур, за да провери дали той намалява туморите и предотвратява метастазите. Те също така искат да продължат да изучават дали комбинирането на JHU083 с други лечения подобрява ефективността му срещу тумори.

Проучването е публикувано в Cancer Immunology Research.