Какво прави тютюнът по време на бременност с мозъка на тийнейджърката: Разбивка на голямото ABCD проучване

Могат ли ефектите от тютюнопушенето по време на бременност да се видят десет години по-късно при сканиране на мозъка на детето? В голямо лонгитудинално проучване на 5417 деца (програмата ABCD), учените са проследили как дебелината и площта на кората се променят от 9-10 до 11-12 години и са сравнили траекториите на тези, които са били изложени на тютюн и/или алкохол в утробата. Заключението е категорично и сравнително ясно: пренаталното излагане на тютюн е свързано с по-бързо изтъняване на кората, предимно във фронталните области, докато за алкохола в този възрастов диапазон не са открити значими връзки. Самото изтъняване е нормална част от съзряването на мозъка в юношеска възраст, но при тези, „изложени на тютюн“, то се случва по-бързо и/или по-рано и това корелира с външни поведенчески проблеми и нарушения на съня.

Предистория

Пренаталното излагане на тютюн (PTE) и алкохол (PAE) е сред най-често срещаните и предотвратими рискови фактори за развиващия се мозък. Никотинът и други компоненти на тютюневия дим лесно преминават през плацентата, като влияят върху съдовия тонус, снабдяването на плода с кислород и образуването на невронни мрежи. Етанолът е признат тератоген; във високи дози той причинява спектър от фетални алкохолни разстройства (FASD), а в по-ниски дози - по-фини неврокогнитивни и поведенчески ефекти. Клиничните наблюдения отдавна свързват PTE/PAE с по-висок риск от поведенчески проблеми, дефицит на вниманието, нарушения на съня и обучителни трудности при деца и юноши.

Мозъчната кора обикновено претърпява „преструктуриране“ по време на пубертета: кората постепенно става по-тънка (настъпва синаптично „подрязване“ и миелинизация), а площта на кората се променя неравномерно в различните региони. Следователно, надлъжните данни са особено важни за оценка на влиянието на пренаталните фактори - не само „колко по-тънка е кората на определена възраст“, но и как нейната дебелина и площ се променят с течение на времето. Преди това много проучвания са били напречни, с малки извадки и смесени експозиции (тютюн и алкохол заедно), което е затруднявало разделянето на приноса на всеки фактор и разбирането дали „нормалната“ юношеска траектория се ускорява или нейното начало се измества във времето.

Допълнително методологично предизвикателство е оценката на самата експозиция: по-често се провеждат post hoc проучвания на майки, като рядко данните се потвърждават с биомаркери (напр. котинин). Свързани фактори също играят роля: социално-икономически статус, психично здраве на родителите, употреба на други вещества, пасивно пушене. Всичко това изисква големи, представителни кохорти с множество ЯМР изследвания, стандартизирана обработка на изображенията и строга статистика, коригирана за множество сравнения.

Това е нишата, която запълват данните от проекта ABCD - най-голямото в света лонгитудинално проучване на развитието на мозъка, където хиляди деца преминават през многократни ЯМР, когнитивни и поведенчески тестове. На такъв масив е възможно да се разделят ефектите на PTE и PAE, да се разгледат специфични за региона траектории на дебелината/площта на кората в ключовия възрастов прозорец от 9-12 години и да се свържат с външни прояви - импулсивност, поведенчески симптоми, качество на съня. Практическата мотивация е очевидна: ако следи от вътрематочно тютюнопушене се проявяват като ускорение на кортикалните промени по-специално във фронталните области, това е аргумент в полза на строги програми за отказване от тютюнопушене при планиране и по време на бременност, както и причина за целенасочено наблюдение на съня и поведението на деца с потвърден PTE. Теоретично, подобни открития са в съответствие с идеята за „ускорено биологично/епигенетично стареене“ при излагане на тютюн и с ефектите на тютюневите токсиканти върху микроглията и синаптичното подрязване - хипотези, които изискват по-нататъшно тестване при дългосрочно проследяване.

Кой и как е бил изследван

• Кохорта: 5417 участници в ABCD (21 центъра в САЩ). Средната възраст в началото на проучването е била 9,9 години; средната възраст при проследяване е била 11,9 години. Приблизително 2 години между посещенията.
• Експозиции: Пренатална експозиция на алкохол (PAE) и експозиция на тютюн (PTE), оценени чрез анкети на лицата, полагащи грижи - преди и след разпознаване на бременността.
• Резултати: дебелина и площ на кората в 68 частични зони, поведенчески скали (CBCL, BIS/BAS, UPPS), скала за нарушения на съня. Анализ - с корекция за множествени сравнения (FDR).

Първо, нормата на развитие. Средно всички деца имат по-тънки кортекси с възрастта, а площта в различните зони може да расте или да се свива - това са естествени траектории на юношеското съзряване. На този фон изследователите са изследвали дали тези траектории се променят при деца с PAE/PTE спрямо техните „незасегнати“ връстници.

Ключови резултати

• Алкохол: на възраст 9-12 години не са открити значими връзки нито с дебелината/площта на кората, нито с промяната им във времето.
• Тютюн:
  • вече „на разреза“ - кората е по-тънка в парамедианните области (двустранна парахипокампална кора, лява латерална орбитофронтална кора; частично r≈0,04, P <0,001, FDR корекция);
  • с течение на времето - по-бързо изтъняване в 11 фронтални и 2 темпорални области (включително двустранно рострална средна фронтална, горна фронтална, медиална орбитофронтална, рострална предна цингулатна; дясна pars orbitalis и pars triangularis и др.; |r|≈0,04, P <0,001).
• Поведение: колкото по-бързо е изтъняването, толкова по-високи са резултатите за екстернализиращи поведенчески проблеми, импулсивност (негативна неотложност), търсене на забавление и нарушения на съня - асоциациите са слаби, но възпроизводими (обикновено |r|≈0,03-0,05) и главно при деца с посттравматична тромбоемболия (ПТЕ).

Авторите интерпретират тези връзки предпазливо: може би не става въпрос само за „по-бързо“ изтъняване, а за по-ранно начало на същите процеси – конвенционално „кривата е изместена наляво“. Това се подкрепя от литературата за ускореното епигенетично стареене при хора с пренатално/текущо излагане на тютюн и връзката между метилирането на ДНК и дебелината на кората и синаптичното „подрязване“. Това все още е хипотеза, но обяснява защо тютюнът дава по-широк и по-постоянен сигнал от алкохола в ранна юношеска възраст.

Какво е важно за практиката и политиката

• Няма безопасно ниво на излагане на тютюн по време на бременност. Резултатите подкрепят агресивни програми за отказване от тютюнопушене при планиране и в ранна бременност - ефектът от посттравматичната терапия (PTE) е по-широк и по-стабилен от PAE на тази възраст.
• Мониторинг на развитието: При деца с потвърдена ПТЕ, поведението и сънят трябва да се следят по-внимателно - тук се наблюдават асоциации с по-бързо изтъняване на кората.
• Комуникация с родителите. Важно е да се обясни, че „тънката кора“ не е диагноза, а биомаркер на траекторията и е необходимо да се работи не с ЯМР числото, а със специфични проблеми (сън, импулсивност, външни симптоми).

Няколко методологични подробности - защо на тези данни може да се има доверие

• Надлъжният дизайн (две ЯМР точки с интервал от ~2 години) вместо един „срез“ намалява риска от объркване на възрастовите разлики с истинската динамика.
• Голяма извадка и строга статистика: 5417 деца, анализ на 68 региона за всяко полукълбо, FDR контрол.
• Последващи проверки: при разделяне на „продължиха да пушат, след като научиха за бременността“/„не“ ефектите са по-слаби - вероятно някои майки подценяват употребата им или разликите във времето на експозиция са важни. Това не отменя основното заключение.

Ограничения

• Самостоятелно докладвана експозиция. Липсата на биомаркери (напр. котинин) означава, че може да има грешки в оценката на PTE/PAE. Авторите изрично признават това и предлагат да го коригират в бъдещи ABCD вълни.
• Прозорец за наблюдение: Изследването обхваща ранната юношеска възраст; ефектите на алкохола могат да се проявят по-рано/по-късно, а субкортикалните ефекти не са анализирани тук.
• Асоциация ≠ причинно-следствена връзка. Това са внимателно контролирани асоциации, а не експерименти; необходимо е потвърждение на механизми (включително епигенетични).

Накъде ще се насочи науката по-нататък?

• Добавете биомаркери за експозиция (котинин) и удължете прозореца за наблюдение до късна юношеска възраст.
• Свържете анатомията с функцията: когнитивни тестове, поведенчески задачи, нощна полисомнография - за да разберете кои функции са по-„чувствителни“ към ускорено изтъняване.
• Да се тества епигенетичният мост (метилиране на ДНК ↔ честота на кортикални промени) на ниво индивидуални данни.

Заключение

Следи от вътрематочно тютюнопушене в мозъка са видими години по-късно - като ускорение/ранно начало на нормалното юношеско изтъняване на кората, особено във фронталните области; именно тази траектория е свързана с по-чести поведенчески и сънни проблеми. За алкохола на 9-12 години такъв сигнал не е видим.

Източник: Marshall AT et al. Пренатално излагане на тютюн и алкохол и кортикални промени сред младежите. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729