Как тялото се научава да заобикаля агресивните противоракови лекарства

Има лекарства (например аловудин), които се вграждат в ДНК по време на нейното копиране и му слагат край: веригата се прекъсва, клетката не може да се дели нормално - това е полезно срещу вируси и рак. Но някои клетки успяват да оцелеят. Нова статия, публикувана в Nucleic Acids Research, обяснява как: ензимът FEN1 помага за „разчистването на развалините“, а протеинът 53BP1, напротив, понякога блокира всичко с лента и пречи на ремонта. Балансът между тях решава дали клетката ще се счупи или ще се измъкне.

Предистория

Какви лекарства и защо са необходими? Има лекарства, които се вграждат в ДНК по време на нейното копиране и поставят „стопер“ – веригата се прекъсва, клетката не може да се дели. Това е полезно срещу вируси и някои тумори. Пример за това е аловудин.

Къде е проблемът? Два проблема едновременно:

1. някои нормални клетки страдат - странични ефекти;
2. Някои ракови клетки се научават да преживяват такива лекарства - тяхната ефективност спада. Защо това се случва, не е напълно ясно.

Как се копира ДНК като цяло. Представете си, че полагате път: единият поток върви в непрекъсната ивица (водещата нишка), вторият - на къси парчета (изоставащата нишка). Тези парчета - „фрагменти Оказаки“ - трябва да бъдат внимателно изрязани и залепени. Това се прави от ензима FEN1 - един вид „оформящ ръб“ - без него шевовете са криви и се чупят.

Кой бие тревога. Протеинът 53BP1 е „аварийната служба“ на ДНК: веднага щом някъде има повреда, той се задейства там, поставя предупредителни „ленти“ и включва сигнали за поправка. В умерени количества това е добре, но ако има твърде много „ленти“, работата спира - пътят не може да бъде завършен.

Какво не беше ясно преди това проучване

• Защо изоставащата верига (с нейното фрагментирано сглобяване) е толкова уязвима, когато е изложена на „абортиращи“ лекарства?
• Може ли FEN1 да помогне на клетката да се „почисти“ и да продължи напред, дори ако такова лекарство е включено във веригата?
• И не пречи ли излишъкът от 53BP1 на този процес, превръщайки нормалната охрана на периметъра в задръстване?

Защо авторите са се заели с произведението?

Тествайте една проста идея: балансът FEN1 ↔ 53BP1 решава дали клетката ще оцелее след удар върху своята ДНК. Ако FEN1 успее да отреже и залепи фрагменти и 53BP1 не е доволна от „блокада на пътя“, клетката продължава да копира и оцелява; ако не, щетите се увеличават и клетката умира.

Защо това е важно по-нататък?

След като разберем кой и как спасява клетката от „фрагментарни“ лекарства, е възможно:

• изберете комбинации (засилете ефекта, когато туморът е твърде „умело поправен“);
• търсене на биомаркери (предсказване на отговор и странични ефекти въз основа на поведението на нивото на FEN1/53BP1);
• правят терапията по-прецизна и безопасна.

Една проста метафора

Мислете за копирането на ДНК като за павета, която прокарва нов път.

• Аловудин е като тухла върху асфалтова лента: валякът минава по нея и не може да продължи по-нататък, повърхността се разпада.
• FEN1 е екип от почистващи работници: те отрязват излишните „клапи“ и подготвят краищата, така че пътните работници най-накрая да могат да положат асфалта равномерно.
• 53BP1 - Аварийна служба с бариерна лента: вижда проблем и поставя лента, така че „никой да не го пипа“. Понякога това е полезно, но ако има твърде много лента, ремонтът спира напълно.

Какво са показали учените

• Когато FEN1 беше изключен, клетките станаха свръхчувствителни към аловудин: многобройни увреждания на ДНК, забавяне на копирането, спадане на оцеляването. Без „екип за почистване“ отломките не могат да бъдат отстранени.
• Ако 53BP1 също бъде отстранен от същите клетки, ситуацията се нормализира частично: „лентата“ се отстранява, ремонтниците могат да работят отново и клетката понася лекарството по-добре.
• Основният проблем възниква в области, където ДНК се копира на парчета (т. нар. „фрагменти Оказаки“). Там бързото подрязване и „слепване“ е особено важно - работата на FEN1. А 53BP1, ако е твърде много от него, пречи на този процес.

Превод от биология към ежедневието: FEN1 помага за „почистването“ и продължаването на ремонта на платното, дори ако се срещне „тухла“ (аловудин). 53BP1 в разумни граници - защита на периметъра, но при излишък се превръща в задръстване.

Защо лекарите и фармаколозите трябва да знаят това?

• Комбинации от лекарства. Ако туморът се е научил да толерира „фрагментарни“ лекарства, може да го направи за сметка на FEN1. Тогава двоен удар има смисъл: да се фрагментира ДНК + да се повлияе на почистването (да се насочи към FEN1). Това все още е идея за изследване, но вече с ясен механизъм.
• Кой ще се възползва и кой не. Нивата на FEN1 и поведението на 53BP1 могат да се считат за биомаркери: те са по-добри предсказващи фактори за отговор и странични ефекти.
• Безопасност: Разбирането на пътя FEN1 ↔ 53BP1 теоретично би могло да намали токсичността за здравите клетки чрез коригиране на дозите и схемите на приложение.

Важно е да не се надценява

Това бяха клетъчни модели, а не клинични изпитвания. Разбираме механизма, но все още не знаем как най-добре и безопасно да интервенираме при пациенти. Необходими са изследвания върху човешки тъкани и с други лекарства от същия клас.

Заключение

Лекарствата, които разрушават ДНК, са мощен инструмент. Но резултатът се определя от почистването след инцидента. Ако „почистващото средство“ FEN1 се справи и „аварийната лента“ 53BP1 не задуши ремонта, клетката ще преживее удара. Ако не, тя ще се счупи. След като разбраха този диалог между двата протеина, учените получават нови идеи как да засилят противораковия ефект и едновременно с това да намалят вредата.