Грипът и COVID-19 могат да „събудят“ спящи клетки на рак на гърдата в белите дробове

Статия, публикувана в Nature, свързва инфекциозните заболявания и онкологията с пряка връзка: често срещаните респираторни вируси - грип и SARS-CoV-2 - са способни да „събудят“ дисеминирани ракови клетки на гърдата, които са били в латентно състояние в белите дробове в продължение на години след успешно лечение. Използвайки миши модели, авторите показаха, че само няколко дни след инфекцията такива клетки губят своя „латентен“ фенотип, започват да се делят и след две седмици развиват метастатични огнища. Ключът към превключването е възпалителният медиатор интерлевкин-6 (IL-6). Анализът на UK Biobank и базата данни Flatiron Health добави човешки контекст: „оцелелите“ от рак, които са имали COVID-19, са имали почти два пъти по-висок риск от смърт от рак, а пациентите с рак на гърдата са имали по-висок риск от последващо откриване на метастази в белите дробове.

Какво точно направиха?

• Моделирахме „латентни“ дисеминирани клетки (DCC) на рак на гърдата в белите дробове върху линията MMTV-Her2: единични HER2⁺ клетки поддържат „тих“ мезенхимен фенотип в продължение на години и почти не се делят. След това заразихме мишки с вируса на грип А или с адаптиран към мишки SARS-CoV-2 MA10 и проследихме съдбата на тези клетки във времето.
• „Пробуждането“ се измерва чрез увеличаване на броя на HER2⁺ клетките, появата на маркера за делене Ki-67 и изместване от мезенхимни характеристики (виментин) към по-епителни (EpCAM).
• Повторихме експеримента при мишки с нокаут на Il6, за да тестваме причинно-следствената роля на IL-6 и анализирахме имунния „фон“ в белите дробове – какво правят CD4⁺ и CD8⁺ Т-клетките след инфекцията.
• В „човешката част“ бяха проучени две бази данни: UK Biobank (оцелели от различни видове рак) и Flatiron Health (36 845 пациенти с рак на гърдата), за да се разбере как историята на COVID-19 корелира с риска от смърт и белодробни метастази.

Ключови резултати и цифри

• При мишки: „пробуждане“ за дни. След грип и след SARS-CoV-2, броят на HER2⁺ клетките в белите дробове се увеличава стъпаловидно до 3-ия и 9-ия ден и силно до 28-ия ден; делът на Ki-67⁺ (делящите се) клетки се увеличава; фенотипът се измества от „тихи“ мезенхимни към пролиферативни. Всички тези преходи зависят от IL-6: при Il6-KO мишки почти няма „възход“, въпреки че самият вирус се репликира в белите дробове сравнимо.
• Имунната „архитектура“ е срещу нас. В поствирусния период, CD4⁺ Т-клетките парадоксално поддържат метастатичното бреме, като потискат активирането и цитотоксичността на CD8⁺ клетките; самите DCC също пречат на пълното активиране на Т-клетките в белодробната микросреда.
• При хора: сигнал за риск след COVID-19. В британската биобанка, сред пациенти с рак, диагностицирани в далечното минало (≥5 години преди пандемията), положителен PCR за SARS-CoV-2 е свързан с повишена смъртност:
  - от всички причини: OR 4,50 (95% CI 3,49-5,81);
  - смъртност, несвързана с COVID: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - смъртност от рак: OR 1,85 (1,14-3,02).
  Ефектът е максимален през първите месеци след инфекцията (в краткия период на наблюдение OR за смъртност от рак скочи до 8,24), след което значително отслабна. Във Flatiron Health, сред жени с рак на гърдата, анамнезата за COVID-19 е свързана с повишен риск от последваща диагноза белодробни метастази: HR 1,44 (1,01-2,05).

Защо това е важно?

• Нов механизъм за рецидив. Работата показва, че „нормалното“ белодробно възпаление от вируси може да е самият спусък, който изключва програмата за латентност в единични туморни клетки и им развързва ръцете за растеж. Това отчасти обяснява прекомерната смъртност от рак през първите години на пандемията, която не се ограничава само до забавяне на скрининга и лечението.
• Точна цел и времеви прозорец. Сигналната ос IL-6/STAT3 изглежда е критична именно в ранната фаза след инфекцията, което предполага, че потенциалните превантивни интервенции трябва да бъдат чувствителни към времето и целенасочени.

Какво може да означава това на практика

• За оцелелите от рак
  • Превенцията на респираторните инфекции (ваксинация срещу грип и COVID-19 съгласно препоръките, сезонна предпазливост, навременно лечение) придобива допълнително значение - това е не само защита от тежко протичане, но и потенциално намаляване на риска от рак през следващите месеци след заболяването.
  • В случай на предишна инфекция, има смисъл да се засили онкологичната бдителност в краткия „постинфекционен“ прозорец (например, не отлагайте последващи прегледи/прегледи, ако те вече са показани съгласно плана).
• За лекарите и здравните системи:
  • Има основание да се обмисли стратификация на риска при оцелели от рак, които наскоро са прекарали вирусна инфекция, и да се тества таргетна противовъзпалителна профилактика в клинични изпитвания (включително с блокада на IL-6), като се вземат предвид рисковете и противопоказанията.
  • Важно е да не се обобщават откритията за всички и всичко: говорим за рискови групи и ясен времеви интервал, а не за хронично потискане на възпалението.

Как се сравнява това с предишни данни?

И преди е било спорено, че възпалението е „тласък“ за метастази; пандемията предостави уникален „естествен“ тест на хипотезата. Новата статия свързва причинно-следствения експеримент с мишки с реални кохорти и посочва IL-6 като централен възел. Популярният преразказ от самата Nature и специализираните медии подчертава същата връзка между механизма и епидемиологията.

Ограничения

• Миши модели не са еквивалентни на човешките: дозите на вируса, времето и мащабът на ефекта не могат да бъдат директно прехвърлени.
• UK Biobank и Flatiron са наблюдателни: има възможни остатъчни объркващи фактори (неотчетени инфекции при „отрицателни“, разлики в достъпа до грижи, тестване, ваксинация).
• Фокусът е върху рака на гърдата и белодробните метастази; други тумори/органи изискват отделно тестване. Въпреки това, последователността на сигналите повишава доверието в цялостния модел.

Какво следва?

• Клинични изпитвания на времево-чувствителни стратегии при оцелели от рак на респираторни инфекции: от IL-6 блокери до протоколи за „засилено наблюдение“ през първите месеци.
• Усъвършенстване на биомаркерите на пробуждане (IL-6, транскрипционни сигнатури на DCC, белодробни имунни профили) и картографиране на рисковите прозорци по време след инфекцията.
• Тестване дали механизмът се разпростира до други тумори и други тригери на белодробно възпаление.

Източник: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Респираторни вирусни инфекции събуждат метастатични ракови клетки на гърдата в белите дробове. Nature (2025). (Онлайн 30 юли 2025 г.). Ключови механистични и епидемиологични открития, включително ролята на IL-6, оценките на здравния риск на UK Biobank и Flatiron, са докладвани в оригиналната статия и са обсъдени допълнително в редакционната статия на Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0