Лекарственият инхибитор е обещаващ за предотвратяване на грип

Днес наличните лекарства срещу грип са насочени към вируса само след като вече е установил инфекция, но какво ще стане, ако едно лекарство може да предотврати инфекцията на първо място? Сега учени от Института Скрипс и Медицинския колеж Алберт Айнщайн са разработили молекули, подобни на лекарства, които могат да направят точно това, като се намесват в първия стадий на грипна инфекция. p>

Тези инхибитори блокират навлизането на вируса в респираторните клетки на тялото чрез специфично насочване към хемаглутинин, протеин на повърхността на вирусите на грип А. Тези открития, публикувани в списание Proceedings of the National Academy of Sciences, представляват важна стъпка напред в разработването на лекарство, което може да предотврати грипна инфекция.

„Опитваме се да се насочим към първия етап на грипната инфекция, защото би било по-добре да предотвратим инфекцията на първо място, но тези молекули също могат да се използва за инхибиране на разпространението на вируса след инфекция“, казва водещият автор на изследването Иън Уилсън, DPhil, професор по структурна биология в Института Скрипс.

Инхибиторите се нуждаят от допълнително оптимизиране и тестване, преди да могат да бъдат оценени като антивирусни средства при хора, но изследователите казват, че тези молекули в крайна сметка биха могли да помогнат за предотвратяване и лечение на сезонни грипни инфекции. И за разлика от ваксините, инхибиторите вероятно няма да е необходимо да се актуализират ежегодно.

Изследователите по-рано идентифицираха малка молекула, F0045(S), с ограничена способност да се свързва с и инхибира H1N1 грипни вируси.

„Започнахме с разработването на високопроизводителен анализ за свързване на хемаглутинин, който ни позволи бързо да скринираме големи библиотеки от малки молекули и открихме водещото съединение F0045(S) чрез този процес“, казва водещият автор на изследването Денис Волан, доктор, старши главен учен в компанията. Genentech и бивш асистент в института Scripps.

В това проучване екипът се опита да оптимизира химическата структура на F0045(S), за да създаде молекули с по-добри свойства, подобни на лекарството, и по-специфична способност да се свързват с вируса. За да започне, лабораторията на Волан използва "SuFEx click chemistry", въведена от двукратния носител на Нобелова награда и съавтор C. Barry Sharpless, PhD, за генериране на голяма библиотека от кандидати с различни модификации на оригиналната F0045(S) структура. При сканиране на тази библиотека изследователите идентифицираха две молекули - 4(R) и 6(R) - с превъзходна способност за свързване в сравнение с F0045(S).

След това лабораторията на Уилсън генерира рентгенови кристални структури от 4(R) и 6(R), свързани с грипния хемаглутининов протеин, за да идентифицира местата на свързване на молекулите, механизмите на тяхната превъзходна способност за свързване и областите за подобрение.

„Показахме, че тези инхибитори се свързват много по-здраво с вирусния хемаглутининов антиген, отколкото оригиналната водеща молекула“, казва Уилсън. „Използвайки химията на щракането, ние всъщност разширихме способността на съединенията да взаимодействат с грипа, като ги накарахме да се насочват към допълнителни джобове на повърхността на антигена.“

Когато изследователите тестваха 4(R) и 6(R) в клетъчна култура, за да потвърдят техните антивирусни свойства и безопасност, те откриха, че 6(R) е нетоксичен и има повече от 200 пъти подобрена антивирусна активност в клетките в сравнение с F0045(S).

Накрая, изследователите са използвали целенасочен подход за допълнително оптимизиране на 6(R) и разработване на съединение 7, което показва още по-добра антивирусна способност.

„Това е най-мощният инхибитор на хемаглутинин с малка молекула, разработен до момента“, казва водещият автор на изследването Сейя Китамура, който е работил по проекта като постдокторант в Института Скрипс и сега е асистент в Колежа по медицина „Алберт Айнщайн“..

В бъдещи проучвания екипът планира допълнително да оптимизира съединение 7 и да тества инхибитора в животински модели на грип.

„По отношение на ефикасността, ще бъде трудно да се подобри молекулата, но има много други свойства, които трябва да бъдат разгледани и оптимизирани, като фармакокинетика, метаболизъм и разтворимост във вода“, казва Китамура.

Тъй като инхибиторите, разработени в това проучване, са насочени само към щамове на грип H1N1, изследователите работят и за разработването на подобни инхибитори за други щамове на грип, като H3N2 и H5N1.