Системата за доставяне на лекарства със затворен цикъл може да подобри химиотерапията

Когато пациенти с рак се подлагат на химиотерапия, дозите на повечето лекарства се изчисляват въз основа на телесната повърхност на пациента. Този показател се изчислява с помощта на уравнение, в което се заместват височината и теглото на пациента. Това уравнение е формулирано през 1916 г. Въз основа на данни от само девет пациенти.

Този опростен подход към дозирането не отчита други фактори и може да доведе до предписване на твърде много или твърде малко от лекарството на пациента. В резултат на това някои пациенти може да получат прекомерна токсичност или липса на ефективност от тяхната химиотерапия.

За да се подобри точността на дозирането на химиотерапията, инженерите на MIT са разработили алтернативен подход, който позволява дозата да бъде персонализирана за всеки пациент. Тяхната система измерва количеството лекарство в тялото на пациента и тези данни се въвеждат в контролера, който може съответно да регулира скоростта на инфузия.

Този подход може да помогне за компенсиране на разликите във фармакокинетиката на лекарствата, причинени от състава на тялото, генетичното предразположение, индуцираната от химиотерапия органна токсичност, взаимодействията с други лекарства и храни и циркадните колебания в ензимите, отговорни за разграждането на химиотерапевтичните лекарства, казват изследователите. p>

„Като признаваме напредъка в разбирането как се метаболизират лекарствата и прилагаме инженерни инструменти за опростяване на персонализираното дозиране, ние вярваме, че можем да помогнем за трансформирането на безопасността и ефективността на много лекарства“, казва Джовани Траверсо, асистент по машинно инженерство в MIT и гастроентеролог в болницата. Brigham and Women's Hospital и главен автор на изследването.

Луис ДеРидър, студент от Масачузетския технологичен институт, е водещ автор на статията, публикувана в Med.

Непрекъснато наблюдение

В това проучване изследователите се фокусираха върху лекарство, наречено 5-fluorouracil, което се използва за лечение на колоректален рак и други видове рак. Лекарството обикновено се прилага за период от 46 часа и дозировката се определя с помощта на формула, базирана на височината и теглото на пациента, която дава оценка на телесната повърхност.

Този подход обаче не отчита разликите в състава на тялото, които могат да повлияят на разпределението на лекарството в тялото, или генетичните вариации, които влияят върху неговия метаболизъм. Тези разлики могат да доведат до вредни странични ефекти, ако има твърде много от лекарството. Ако лекарството не е достатъчно, то може да не убие тумора, както се очаква.

"Хората с еднаква телесна повърхност може да имат много различни височини и килограми, различна мускулна маса или генетика, но докато височината и теглото, включени в това уравнение, дават еднаква телесна повърхност, дозата им е идентична," казва DeRidder, докторант в програмата по медицинско инженерство и медицинска физика в Програмата за здравни науки и технологии на Harvard-MIT.

Друг фактор, който може да промени количеството лекарство в кръвта във всеки един момент, е циркадната флуктуация на ензим, наречен дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), който разгражда 5-флуороурацил. Експресията на DPD, подобно на много други ензими в тялото, се регулира от циркаден ритъм. По този начин разграждането на 5-FU DPD не е постоянно, а варира в зависимост от времето на деня. Тези циркадни ритми могат да доведат до десетократни колебания в количеството 5-флуороурацил в кръвта на пациента по време на инфузията.

„Използвайки телесната повърхност за изчисляване на дозата на химиотерапията, ние знаем, че двама души могат да имат напълно различни токсичности от 5-флуороурацил. Един пациент може да има цикли на лечение с минимална токсичност и след това цикъл с ужасна токсичност. Нещо се промени в начина, по който това пациентите метаболизират химиотерапията от един цикъл на следващия. Нашият остарял метод на дозиране не улавя тези промени и пациентите страдат в резултат на това“, казва Дъглас Рубинсън, клиничен онколог в Dana-Farber Cancer Institute и автор на статията.

Един от начините да се опитате да компенсирате променливостта във фармакокинетиката на химиотерапията е стратегия, наречена терапевтичен лекарствен мониторинг, при която пациентът предоставя кръвна проба в края на един цикъл на лечение. След като тази проба бъде анализирана за концентрации на лекарството, дозата може да се коригира, ако е необходимо, в началото на следващия цикъл (обикновено след две седмици за 5-флуороурацил).

Доказано е, че този подход води до по-добри резултати за пациентите, но не се използва широко за химиотерапии като 5-флуороурацил.

Изследователите от MIT искаха да разработят подобен тип мониторинг, но по автоматизиран начин, който може да персонализира дозировката на лекарството в реално време, което може да доведе до по-добри резултати за пациентите.

В тяхната система със затворен цикъл концентрациите на лекарството могат да се наблюдават непрекъснато и тази информация се използва за автоматично регулиране на скоростта на вливане на лекарството за химиотерапия, за да се поддържа дозата в целевия диапазон.

Тази система със затворен цикъл позволява дозирането на лекарството да бъде персонализирано, за да се вземат предвид циркадните ритми на променящите се нива на ензимите, метаболизиращи лекарството, както и всички промени във фармакокинетиката на пациента след последното лечение, като индуцирана от химиотерапия органна токсичност.

За да направят дозирането на химиотерапията по-прецизно, инженерите на Масачузетския технологичен институт са разработили начин за непрекъснато измерване на количеството лекарство в тялото на пациента по време на продължила часове инфузия. Това ще помогне да се компенсират разликите, причинени от състава на тялото, генетиката, лекарствената токсичност и циркадните колебания. Източник: Предоставено от изследователи.

Новата система, разработена от изследователите, известна като CLAUDIA (Closed-Loop Automated Drug Infusion RegulAtor), използва налично в търговската мрежа оборудване за всяка стъпка. Кръвните проби се вземат на всеки пет минути и бързо се подготвят за анализ. Концентрацията на 5-флуороурацил в кръвта се измерва и сравнява с целевия диапазон.

Разликата между целевите и измерените концентрации се въвежда в контролния алгоритъм, който след това коригира скоростта на инфузия, ако е необходимо, за да поддържа дозата в диапазона на концентрация, при който лекарството е ефективно и нетоксично.

„Ние разработихме система, в която можем непрекъснато да измерваме концентрациите на лекарства и съответно да коригираме скоростта на инфузия, за да поддържаме концентрациите на лекарства в рамките на терапевтичния прозорец,“ казва DeRidder.

Бързо регулиране

При тестове върху животни изследователите установиха, че използвайки CLAUDIA, те успяха да поддържат количеството лекарство, циркулиращо в тялото, в целевия диапазон около 45 процента от времето.

Нивата на лекарството при животни, получаващи химиотерапия без CLAUDIA, остават в целевия диапазон само 13 процента от времето средно. В това проучване изследователите не са тествали ефективността на нивата на лекарството, но се смята, че поддържането на концентрации в рамките на целевия прозорец води до по-добри резултати и по-малко токсичност.

CLAUDIA също успя да поддържа дозата на 5-флуороурацил в целевия диапазон дори когато се прилага лекарство, което инхибира ензима DPD. При животни, третирани с този инхибитор без непрекъснат мониторинг и коригиране, нивата на 5-флуороурацил се повишават до осем пъти.

За тази демонстрация изследователите извършиха ръчно всяка стъпка от процеса, използвайки готово оборудване, но сега планират да автоматизират всяка стъпка, така че наблюдението и коригирането на дозата да могат да се извършват без човешка намеса.

За измерване на лекарствените концентрации, изследователите са използвали високоефективна течна хроматография-масспектрометрия (HPLC-MS), техника, която може да бъде адаптирана за откриване на практически всеки тип лекарство.

„Предвиждаме бъдеще, в което можем да използваме CLAUDIA за всяко лекарство, което има подходящи фармакокинетични свойства и се открива чрез HPLC-MS, което позволява персонализирано дозиране за много различни лекарства“, казва DeRidder.