Психеделиците могат да имат терапевтични ползи чрез ефекта си върху серотониновите рецептори

Изследователи от Училището по медицина Икан в планината Синай хвърлиха светлина върху сложните механизми, чрез които клас психеделични лекарства се свързват и активират серотониновите рецептори, за да произведат потенциални терапевтични ефекти при пациенти с невропсихиатрични разстройства като депресия и тревожност.

В проучване, публикувано в списание Nature, екипът съобщава, че някои психеделични лекарства взаимодействат с недостатъчно проучен член на семейството на серотониновите рецептори в мозъка, известен като 5 -HT1A, за предизвикване на терапевтични ползи при животински модели.

„Психеделици като LSD и псилоцибин са в клинични изпитвания с обещаващи ранни резултати, въпреки че все още не разбираме как взаимодействат с различни молекулярни мишени в мозъка, за да произведат своите терапевтични ефекти“, казва първият автор Одри Уорън, кандидат за докторска степен в Icahn Graduate School of Biomedical Sciences в планината Синай.

"Нашето проучване подчертава за първи път как серотониновите рецептори, като 5-HT1A, вероятно модулират субективните ефекти на психеделичните преживявания и също така играят потенциално ключова роля в техния клинично наблюдаван терапевтичен резултат."

LSD и 5-MeO-DMT, психеделик, намиращ се в секретите на жабата от река Колорадо, са известни със своите халюциногенни ефекти чрез серотониновия 5-HT2A рецептор, въпреки че тези лекарства също активират 5-HT1A, доказана терапевтична цел за лечение на депресия и тревожност.

Работейки в тясно сътрудничество със съавтора Dalibor Sames, Ph.D., професор в катедрата по химия в Колумбийския университет, екипът синтезира и тества производни на 5-MeO-DMT в тестове за клетъчно сигнализиране и криоелектронна микроскопия, за да идентифицира химичните компоненти, които е най-вероятно да причинят преференциално активиране на 5-HT1A пред 5-HT2A.

Този подход доведе до откритието, че съединение, наречено 4-F,5-MeO-PyrT, е най-селективното за 5-HT1A в серията. Lyonna Parise, Ph.D., инструктор в лабораторията на Scott Russo, Ph.D., директор на Центъра за афективна невронаука и Центъра за изследване на мозъка и тялото на Icahn в планината Синай, след това тества това водещо съединение в модел на мишка на депресия и показа, че 4-F,5-MeO-PyrT има антидепресивен ефект, който е ефективно модулиран чрез 5-HT1A.

„Успяхме да настроим фино платформата 5-MeO-DMT/серотонин, за да произведем максимална активност на интерфейса 5-HT1A и минимална активност на интерфейса 5-HT2A“, обяснява старши автор Даниел Вакер, Ph.D.., асистент професор по фармакологични науки и невронауки в Icahn at Mount Sinai.

"Нашите открития предполагат, че рецептори, различни от 5-HT2A, не само модулират поведенческите ефекти, произтичащи от психеделиците, но могат също да допринесат значително за техния терапевтичен потенциал. Всъщност бяхме приятно изненадани от силата на този принос в 5- MeO-DMT, който в момента се тества в няколко клинични изпитвания за лечение на депресия, ние вярваме, че нашето изследване ще доведе до по-добро разбиране на сложната фармакология на психеделиците, които включват много видове рецептори."

Учените от планината Синай направиха подробни снимки на серотониновия рецептор и клинично доказана лекарствена цел 5-HT1A с помощта на криоелектронна микроскопия, за да покажат как психеделиците LSD и 5-MeO-DMT, както и 5-HT1A-селективното производно 5 -MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT) се свързват. Екипът също установи, че 4-F,5-MeO-DMT упражнява антидепресантни ефекти в миши модели чрез 5-HT1A, потенциално допринасяйки за терапевтичните ефекти на психеделиците, наблюдавани в клинични проучвания. Автори: д-р по фармакология Одри Уорън и доцентът по фармакология и неврология Даниел Вакер.

Изследователите се надяват, че техните революционни открития скоро ще доведат до разработването на нови лекарства на базата на психеделици, които нямат халюциногенните свойства на сегашните лекарства. Подхранването на очакванията е откритието, че тяхното водещо съединение, най-селективният 5-HT1A аналог 5-MeO-DMT, показва антидепресантни ефекти без халюцинации, свързани с 5-HT2A.

Друга непосредствена цел на учените е да проучат ефектите на 5-MeO-DMT в предклинични модели на депресия (предвид ограниченията на изследванията, включващи психеделични лекарства, проучванията с производни на 5-MeO-DMT са ограничени до животински модели).

„Ние демонстрирахме, че психеделиците имат сложни физиологични ефекти, обхващащи много различни типове рецептори“, подчертава първият автор Уорън, „и сега сме готови да надградим това откритие, за да разработим подобрена терапия за широк спектър от психични разстройства.“ p>