Психеделиците могат да имат терапевтични ползи чрез въздействие върху серотониновите рецептори

Изследователи от Медицинския факултет на Icahn в Mount Sinai са хвърлили светлина върху сложните механизми, чрез които клас психеделични лекарства се свързват със серотониновите рецептори и ги активират, за да произведат потенциални терапевтични ефекти при пациенти с невропсихиатрични разстройства като депресия и тревожност.

В проучване, публикувано в списание Nature, екипът съобщава, че някои психеделични лекарства взаимодействат с слабо изучен член на семейството на серотониновите рецептори в мозъка, известен като 5-HT1A, за да доведат до терапевтични ползи при животински модели.

„Психоделични вещества като LSD и псилоцибин преминават през клинични изпитвания с обещаващи ранни резултати, въпреки че все още не разбираме как те взаимодействат с различни молекулярни мишени в мозъка, за да произведат своите терапевтични ефекти“, казва първият автор Одри Уорън, докторант в Висшето училище по биомедицински науки Icahn в Mount Sinai.

„Нашето проучване за първи път подчертава как серотониновите рецептори, като 5-HT1A, вероятно модулират субективните ефекти на психеделичните преживявания и също така играят потенциално ключова роля в техния клинично наблюдаван терапевтичен резултат.“

LSD и 5-MeO-DMT, психеделично вещество, открито в секрета на жабата от река Колорадо, са известни със своите халюциногенни ефекти чрез серотониновия рецептор 5-HT2A, въпреки че тези лекарства активират и 5-HT1A, доказана терапевтична цел за лечение на депресия и тревожност.

Работейки в тясно сътрудничество със съавтора Далибор Самес, доктор, професор в катедрата по химия в Колумбийския университет, екипът синтезира и тества 5-MeO-DMT производни в клетъчни сигнални тестове и чрез криоелектронна микроскопия, за да идентифицира химичните компоненти, които най-вероятно причиняват преференциално активиране на 5-HT1A пред 5-HT2A.

Този подход доведе до откритието, че съединение, наречено 4-F,5-MeO-PyrT, е най-селективното за 5-HT1A в серията. Лиона Паризе, доктор, инструктор в лабораторията на Скот Русо, директор на Центъра за афективна неврология и Центъра за изследване на мозъка и тялото Icahn в Mount Sinai, след това тества това водещо съединение в миши модел на депресия и показа, че 4-F,5-MeO-PyrT има антидепресивен ефект, който е ефективно модулиран чрез 5-HT1A.

„Успяхме да прецизираме платформата 5-MeO-DMT/серотонин, за да постигнем максимална активност на интерфейса 5-HT1A и минимална активност на 5-HT2A“, обяснява старшият автор Даниел Уакър, доктор, доцент по фармакологични науки и неврология в Медицинския факултет на Icahn в Mount Sinai.

„Нашите открития показват, че рецептори, различни от 5-HT2A, не само модулират поведенческите ефекти на психеделиците, но могат също така да допринесат значително за техния терапевтичен потенциал. Всъщност бяхме приятно изненадани от силата на този принос към 5-MeO-DMT, който в момента се тества в няколко клинични изпитвания за лечение на депресия. Вярваме, че нашето проучване ще доведе до по-добро разбиране на сложната фармакология на психеделиците, която включва много видове рецептори.“

Учени от Маунт Синай са направили подробни снимки на серотониновия рецептор и клинично валидираната лекарствена мишена 5-HT1A, използвайки криоелектронна микроскопия, за да покажат как се свързват психеделиците LSD и 5-MeO-DMT, както и 5-HT1A-селективното производно 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT). Екипът също така установи, че 4-F, 5-MeO-DMT упражнява антидепресантни ефекти при миши модели чрез 5-HT1A, което потенциално допринася за терапевтичните ефекти на психеделиците, наблюдавани в клинични изпитвания. Автори: Одре Уорън, доктор по фармакология, и Даниел Уакър, доцент по фармацевтични науки и неврология.

Изследователите се надяват, че техните революционни открития скоро ще доведат до разработването на нови психоделични лекарства, които нямат халюциногенните свойства на настоящите лекарства. Подхранва очакванията откритието, че водещото им съединение, най-селективният 5-HT1A аналог 5-MeO-DMT, показва антидепресантни ефекти без халюцинациите, свързани с 5-HT2A.

Друга непосредствена цел на учените е да проучат ефектите на 5-MeO-DMT в предклинични модели на депресия (предвид ограниченията на изследванията, включващи психеделични лекарства, проучванията с производни на 5-MeO-DMT са ограничени до животински модели).

„Демонстрирахме, че психеделиците имат сложни физиологични ефекти, включващи много различни типове рецептори“, подчертава първият автор Уорън, „и сега сме готови да надградим това откритие, за да разработим подобрени терапевтични средства за широк спектър от психиатрични разстройства.“