Неврохуморални реакции в основата на репаративните процеси при кожни наранявания

Известно е, че кожата е многофункционален орган, който изпълнява дихателни, хранителни, терморегулаторни, детоксикиращи, отделителни, бариерно-защитни, витаминообразуващи и други функции. Кожата е орган на имуногенезата и орган на сетивата, поради наличието на голям брой нервни окончания, нервни рецептори, специализирани чувствителни клетки и телца. Кожата съдържа и биологично активни зони и точки, благодарение на които се осъществява връзката между кожата, нервната система и вътрешните органи. Биохимичните реакции, протичащи в кожата, осигуряват постоянен метаболизъм в нея, който се състои от балансирани процеси на синтез и разпад (окисление) на различни субстрати, включително специфични, необходими за поддържане на структурата и функцията на кожните клетки. В нея протичат химични трансформации, които са свързани с метаболитните процеси на други органи, а също така се осъществяват и специфични за нея процеси: образуване на кератин, колаген, еластин, гликозаминогликани, меланин, себум, пот и др. Чрез дермалната съдова мрежа метаболизмът на кожата е свързан с метаболизма на цялото тяло.

Функционалната активност на клетъчните елементи на всеки орган и кожата в частност е основата на нормалната жизнена активност на организма като цяло. Клетката се дели и функционира, използвайки метаболити, внесени от кръвта и произведени от съседни клетки. Произвеждайки свои собствени съединения, освобождавайки ги в кръвта или представяйки ги на повърхността на своята мембрана, клетката комуникира с околната среда, организирайки междуклетъчни взаимодействия, които до голяма степен определят характера на пролиферацията и диференциацията, а също така съобщава информация за себе си на всички регулаторни структури на организма. Скоростта и посоката на биохимичните реакции зависят от наличието и активността на ензими, техните активатори и инхибитори, количеството субстрати, нивото на крайните продукти, кофакторите. Съответно, промяната в структурата на тези клетки води до определени промени в органа и в организма като цяло и до развитието на определена патология. Биохимичните реакции в кожата са организирани в биохимични процеси, които са органично свързани помежду си, осигурени от регулаторния фон, под чието влияние се намира определена клетка, група клетки, тъканна област или целият орган.

Известно е, че неврохуморалната регулация на телесните функции се осъществява чрез водоразтворими рецепторни молекули - хормони, биологично активни вещества (медиатори, цигокини, азотен оксид, микропептиди), които се секретират от клетките на секретиращия орган и се възприемат от клетките на целевия орган. Същите тези регулаторни молекули влияят върху растежа и клетъчната регенерация.

Регулаторният фон е, на първо място, концентрацията на регулаторни молекули: медиатори, хормони, цитокини, чието производство е под строгия контрол на централната нервна система (ЦНС). А ЦНС действа от гледна точка на нуждите на организма, като отчита неговите функционални и преди всичко адаптивни възможности. Биологично активните вещества и хормони действат върху вътреклетъчния метаболизъм чрез система от вторични медиатори и в резултат на директно въздействие върху генетичния апарат на клетките.

Регулация на фибропластичните процеси

Кожата, като повърхностен орган, често е подложена на наранявания. По този начин става ясно, че увреждането на кожата причинява верига от общи и локални неврохуморални реакции в организма, чиято цел е да възстановят хомеостазата на организма. Нервната система участва пряко в развитието на кожно възпаление в отговор на нараняване. Интензивността, характерът, продължителността и крайният резултат от възпалителната реакция зависят от нейното състояние, тъй като мезенхимните клетки имат висока чувствителност към невропептиди - хетерогенни протеини, които играят ролята на невромодулатори и неврохормони. Те регулират клетъчните взаимодействия, чрез които могат да отслабят или засилят възпалението. Бета-ендорфините и вещество Р са сред агентите, които значително модифицират реакциите на съединителната тъкан при остро възпаление. Бета-ендорфините имат противовъзпалителен ефект, а вещество Р потенцира възпалението.

Ролята на нервната система. Стрес, хормони на стреса

Всяко кожно увреждане е стрес за организма, който има локални и общи прояви. В зависимост от адаптивните възможности на организма, локалните и общите реакции, причинени от стреса, ще следват единия или другия път. Установено е, че стресът причинява освобождаването на биологично активни вещества от хипоталамуса, хипофизната жлеза, надбъбречните жлези и симпатиковата нервна система. Един от основните стресови хормони е кортикотропин-освобождаващият хормон (кортикотропин-освобождаващ хормон или CRH). Той стимулира секрецията на адренокортикотропен хормон на хипофизната жлеза и кортизол. Освен това, под негово влияние, хормоните на симпатиковата нервна система се освобождават от нервните ганглии и нервните окончания. Известно е, че кожните клетки имат рецептори на повърхността си за всички хормони, които се произвеждат в хипоталамо-хипофизно-надбъбречната система.

По този начин, CRH усилва възпалителната реакция на кожата, причинявайки дегранулация на мастоцитите и освобождаване на хистамин (появяват се сърбеж, подуване, еритема).

АКТХ, заедно с меланоцит-стимулиращия хормон (МСХ), активират меланогенезата в кожата и имат имуносупресивен ефект.

Поради действието на глюкокортикоидите се наблюдава намаляване на фиброгенезата, синтеза на хиалуронова киселина и нарушаване на заздравяването на рани.

По време на стрес концентрацията на андрогенни хормони в кръвта се увеличава. Спазмът на кожните съдове в области с голям брой тестостеронови рецептори влошава локалната тъканна реактивност, което дори при лека травма или възпаление на кожата може да доведе до хронично възпаление и поява на келоидни белези. Такива области включват: раменния пояс, стерналната област. В по-малка степен кожата на шията и лицето.

Кожните клетки също произвеждат редица хормони, по-специално кератиноцитите и меланоцитите секретират CRH. Кератиноцитите, меланоцитите и клетките на Лангерханс произвеждат ACTH, MSH, полови хормони, катехоламини, ендорфини, енкефалини и др. Освобождавайки се в междуклетъчната течност по време на кожни увреждания, те имат не само локален, но и общ ефект.

Стресовите хормони позволяват на кожата бързо да реагира на стресова ситуация. Краткосрочният стрес води до повишена имунна реактивност на кожата, дългосрочният стрес (хронично възпаление) има обратен ефект върху кожата. Стресова ситуация в организма възниква и при кожни травми, хирургично дермабразио, дълбок пилинг, мезотерапия. Локалният стрес от кожни травми се утежнява, ако тялото вече е било в състояние на хроничен стрес. Цитокини, невропептиди, простагландини, отделяни в кожата по време на локален стрес, предизвикват възпалителна реакция в кожата, активиране на кератиноцити, меланоцити, фибробласти.

Необходимо е да се помни, че процедурите и операциите, извършвани на фона на хроничен стрес, на фона на намалена реактивност, могат да причинят появата на дългосрочни незарастващи ерозии, раневи повърхности, които могат да бъдат съпроводени с некроза на близките тъкани и патологично образуване на белези. По същия начин, лечението на физиологични белези с хирургично дермабразио на фона на стрес може да влоши заздравяването на ерозивните повърхности след шлайфане с образуване на патологични белези.

В допълнение към централните механизми, които причиняват появата на стресови хормони в кръвта и в локалната зона на стрес, съществуват и локални фактори, които задействат верига от адаптивни реакции в отговор на травма. Те включват свободни радикали, полиненаситени мастни киселини, микропептиди и други биологично активни молекули, които се появяват в големи количества, когато кожата е увредена от механични, радиационни или химични фактори.

Известно е, че съставът на фосфолипидите на клетъчните мембрани включва полиненаситени мастни киселини, които са прекурсори на простагландини и левкотриени. Когато клетъчната мембрана се разруши, те се превръщат в строителен материал за синтеза на левкотриени и простагландини в макрофагите и други клетки на имунната система, които потенцират възпалителната реакция.

Свободните радикали са агресивни молекули (супероксиден анионен радикал, хидроксилен радикал, NO и др.), които постоянно се появяват в кожата по време на живота на организма, а също така се образуват по време на възпалителни процеси, имунни реакции и на фона на травми. Когато се образуват повече свободни радикали, отколкото естествената антиоксидантна система може да неутрализира, в организма възниква състояние, наречено оксидативен стрес. В ранните стадии на оксидативния стрес основната цел на свободните радикали са аминокиселините, съдържащи лесно окисляеми групи (цистеин, серин, тирозин, глутамат). С по-нататъшно натрупване на активни кислородни форми настъпва липидна пероксидация на клетъчните мембрани, нарушаване на тяхната пропускливост, увреждане на генетичния апарат и преждевременна апоптоза. По този начин оксидативният стрес утежнява увреждането на кожната тъкан.

Реорганизацията на гранулационната тъкан на кожен дефект и растежът на белег е сложен процес, който зависи от площта, местоположението и дълбочината на лезията; състоянието на имунния и ендокринния статус; степента на възпалителната реакция и съпътстващата я инфекция; баланса между образуването на колаген и неговото разграждане и много други фактори, не всички от които са известни днес. С отслабване на нервната регулация се намалява пролиферативната, синтетичната и функционалната активност на епидермалните клетки, левкоцитите и клетките на съединителната тъкан. В резултат на това се нарушават комуникативните, бактерицидните и фагоцитните свойства на левкоцитите. Кератиноцитите, макрофагите, фибробластите отделят по-малко биологично активни вещества, растежни фактори; нарушава се диференциацията на фибробластите и др. По този начин се нарушава физиологичната възпалителна реакция, засилват се алтернативните реакции, задълбочава се фокусът на разрушение, което води до удължаване на адекватното възпаление, прехода му към неадекватно (продължително) и в резултат на тези промени е възможна появата на патологични белези.

Ролята на ендокринната система

В допълнение към нервната регулация, хормоналният фон има огромно влияние върху кожата. Външният вид на кожата, метаболизмът, пролиферативната и синтетичната активност на клетъчните елементи, състоянието и функционалната активност на съдовото русло, фибропластичните процеси зависят от ендокринния статус на човек. От своя страна, производството на хормони зависи от състоянието на нервната система, нивото на секретираните ендорфини, медиатори и микроелементния състав на кръвта. Един от основните елементи за нормалното функциониране на ендокринната система е цинкът. Такива жизненоважни хормони като инсулин, кортикотропин, соматотропин, гонадотропин са цинк-зависими.

Функционалната активност на хипофизната жлеза, щитовидната жлеза, половите жлези и надбъбречните жлези пряко влияе върху фиброгенезата, чиято обща регулация се осигурява чрез неврохуморални механизми с помощта на редица хормони. Състоянието на съединителната тъкан, пролиферативната и синтетичната активност на кожните клетки се влияят от всички класически хормони, като кортизол, АКТХ, инсулин, соматропин, тироидни хормони, естрогени и тестостерон.

Кортикостероидите и адренокортикотропният хормон на хипофизната жлеза инхибират митотичната активност на фибробластите, но ускоряват тяхната диференциация. Минералокортикоидите засилват възпалителната реакция, стимулират развитието на всички елементи на съединителната тъкан и ускоряват епителизацията.

Соматотропният хормон на хипофизната жлеза усилва клетъчната пролиферация, образуването на колаген и образуването на гранулационна тъкан. Тироидните хормони стимулират метаболизма на клетките на съединителната тъкан и тяхната пролиферация, развитието на гранулационна тъкан, образуването на колаген и заздравяването на рани. Дефицитът на естроген забавя репаративните процеси, андрогените активират активността на фибробластите.

Тъй като при повечето пациенти с келоидно акне се наблюдават повишени нива на андрогенни хормони, по време на първоначалната консултация с пациентите трябва да се обърне специално внимание на наличието на други клинични признаци на хиперандрогенемия. При такива пациенти трябва да се определят нивата на половите хормони в кръвта. При установяване на дисфункция, в лечението трябва да се включат лекари от сродни специалности: ендокринолози, гинеколози и др. Необходимо е да се помни, че физиологичният хиперандрогенен синдром се среща в постпубертетния период: при жени в следродилния период поради повишени нива на лутеинизиращ хормон и в постменопаузалния период.

В допълнение към класическите хормони, които влияят върху клетъчния растеж, клетъчната регенерация и хиперплазия се регулират от полипептидни растежни фактори с клетъчен произход от няколко вида, наричани още цитокини: епидермални растежни фактори, тромбоцитен растежен фактор, фибробластен растежен фактор, инсулиноподобни растежни фактори, нервен растежен фактор и трансформиращ растежен фактор. Те се свързват с определени рецептори на клетъчната повърхност, като по този начин предават информация за механизмите на клетъчното делене и диференциация. Чрез тях се осъществява и взаимодействие между клетките. Значителна роля играят и пептидните „парахормони“, секретирани от клетки, които са част от така наречената дифузна ендокринна система (APUD система). Те са разпръснати из много органи и тъкани (ЦНС, епител на стомашно-чревния тракт и дихателните пътища).

Фактори на растеж

Растежните фактори са високоспециализирани биологично активни протеини, признати днес за мощни медиатори на много биологични процеси, протичащи в организма. Растежните фактори се свързват със специфични рецептори на клетъчната мембрана, провеждат сигнал в клетката и включват механизми на клетъчно делене и диференциация.

1. Епидермален растежен фактор (EGF). Стимулира деленето и миграцията на епителните клетки по време на заздравяване на рани, епителизация на рани, регулира регенерацията, потиска диференциацията и апоптозата. Играе водеща роля в процесите на регенерация в епидермиса. Синтезира се от макрофаги, фибробласти, кератиноцити.
2. Съдов ендотелен растежен фактор (VEGF). Принадлежи към същото семейство и се произвежда от кератиноцити, макрофаги и фибробласти. Произвежда се в три разновидности и е мощен митоген за ендотелните клетки. Подпомага ангиогенезата по време на тъканното възстановяване.
3. Трансформиращ растежен фактор - алфа (TGF-a). Полипептид, също свързан с епидермалния растежен фактор, стимулира съдовия растеж. Последните проучвания показват, че този фактор се синтезира от култура от нормални човешки кератиноцити. Той се синтезира също в неоплазмени клетки, по време на ранното фетално развитие и в първичната култура от човешки кератиноцити. Счита се за ембрионален растежен фактор.
4. Инсулиноподобните фактори (IGF) са полипептиди, хомоложни на проинсулина. Те засилват производството на елементи на извънклетъчната матрица и по този начин играят жизненоважна роля в нормалния растеж, развитие и възстановяване на тъканите.
5. Фибробластни растежни фактори (FGF). Принадлежат към семейството на мономерните пептиди и са фактор на неоангиогенезата. Те предизвикват миграция на епителни клетки и ускоряват заздравяването на рани. Действат съвместно със съединения на хепарин сулфат и протеогликани, модулирайки клетъчната миграция, ангиогенезата и епително-мезенхимната интеграция. FGF стимулира пролиферацията на ендотелни клетки и фибробласти, играе важна роля в стимулирането на образуването на нови капилярни съдове, стимулира производството на извънклетъчен матрикс. Стимулира производството на протеази и хемотаксиса не само на фибробластите, но и на кератиноцитите. Синтезират се от кератиноцити, фибробласти, макрофаги и тромбоцити.
6. Семейство тромбоцитни растежни фактори (PDGF). Произвеждат се не само от тромбоцити, но и от макрофаги, фибробласти и ендотелни клетки. Те са силни митогени за мезенхимните клетки и важен хемотактичен фактор. Активират пролиферацията на глиални, гладкомускулни клетки и фибробласти и играят основна роля в стимулирането на заздравяването на рани. Стимулите за техния синтез са тромбин, туморен растежен фактор и хипоксия. (PDGF) осигурява хемотаксис на фибробласти, макрофаги и гладкомускулни клетки, задейства редица процеси, участващи в заздравяването на рани, стимулира производството на други различни раневи цитокини и увеличава синтеза на колаген.
7. Трансформиращ растежен фактор - бета (TGF-бета). Представлява група протеинови сигнални молекули, включително инхибини, стимулини, костен морфогенетичен фактор. Стимулира синтеза на съединителнотъканната матрица и образуването на белегова тъкан. Произвежда се от много видове клетки и преди всичко фибробласти, ендотелни клетки, тромбоцити и костна тъкан. Стимулира миграцията на фибробласти и моноцити, образуването на гранулационна тъкан, образуването на колагенови влакна, синтеза на фибронектин, клетъчната пролиферация, диференциация и производството на извънклетъчен матрикс. Плазминът активира латентния TGF-бета. Проучвания на Ливингстън ван Де Ватер и др. са установили, че когато активираният фактор се въведе в непокътната кожа, се образува белег; когато се добави към фибробластна култура, синтезът на колаген, протеогликани, фибронектин се увеличава; когато се инокулира в колагенов гел, настъпва неговото свиване. Смята се, че TGF-бета модулира функционалната активност на фибробластите при патологични белези.
8. Полиергин или туморен растежен фактор - бета. Отнася се до неспецифични инхибитори. Наред със стимулаторите на клетъчния растеж (растежни фактори), инхибиторите на растежа играят важна роля в осъществяването на процесите на регенерация и хиперплазия, сред които от особено значение са простагландините, цикличните нуклеотиди и халоните. Полиергинът потиска пролиферацията на епителни, мезенхимни и хематопоетични клетки, но повишава тяхната синтетична активност. В резултат на това се увеличава синтезът на извънклетъчни матриксни протеини от фибробластите - колаген, фибронектин, клетъчно-адхезионни протеини, чието наличие е предпоставка за репарация на раневи участъци. По този начин, полиергинът е важен фактор за регулиране на възстановяването на целостта на тъканите.

От гореизложеното следва, че в отговор на травма, в цялото тяло и в частност в кожата се развиват драматични, невидими за окото събития, чиято цел е да се поддържа хомеостазата на макросистемата чрез затваряне на дефекта. Болковият рефлекс от кожата по аферентните пътища достига до централната нервна система, след което чрез комплекс от биологично активни вещества и невротрансмитери сигналите отиват до структурите на мозъчния ствол, хипофизната жлеза, ендокринните жлези и през течната среда на тялото посредством хормони, цитокини и медиатори навлизат в мястото на увреждането. Моменталната съдова реакция на травмата под формата на краткотраен спазъм и последваща вазодилатация е ясна илюстрация на връзката между централните адаптационни механизми и лезията. По този начин, локалните реакции са свързани в единна верига с общи неврохуморални процеси в организма, насочени към елиминиране на последствията от кожното увреждане.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]