Механизми в основата на образуването на келоидни и хипертрофични белези

Дефицитът на каквито и да е компоненти, необходими за осъществяването на „защитно“, физиологично възпаление, може да удължи този процес и да го преведе на „неадекватно“ ниво. В случай на присъединяване на вторична инфекция към травмата на фона на намален имунитет, ендокринопатии и други предразполагащи фактори, настъпва хронифициране на възпалителния процес, което води до дисрегенерация на съединителната тъкан на дермата, небалансирано натрупване на макромолекулни компоненти на съединителната тъкан с образуване на келоидни и хипертрофични белези, които често се комбинират в група от патологични белези. Дълбоките наранявания на голяма площ, особено след термични и химични изгаряния, с частично разрушаване на кожните придатъци, са сред най-опасните по отношение на появата на патологични белези. Процесът на репарация при този вид нараняване е сложен поради липсата на равномерни фрагменти от базалната мембрана с базални кератиноцити. Такива наранявания се срещат при изгаряния от IIIa и IIIb степен: при дълбоко хирургично дермабразио, например, след премахване на татуировки: при наранявания, получени по време на военни действия, у дома, на работното място. В тези случаи епителизацията е бавна и... главно поради запазените епителни клетки на останки от космени фоликули или мастни и потни жлези. Освен това, подобни наранявания водят до намаляване на общата реактивност на организма, локалния имунитет и често са съпроводени с добавяне на вторична инфекция. Нормалната възпалителна реакция преминава в продължително алтеративно възпаление, със задълбочаване на кожния дефект, натрупване на продукти от разпад и свободни радикали в раната. Подобни процеси протичат в кожата при наранявания, по-дълбоки от средния слой на дермата, при които дори космените фоликули практически не са запазени. Ако нараняването е с голяма площ, е съпроводено с процес на продължително възпаление поради добавяне на вторична инфекция и наличие на голям брой разрушени тъкани, то винаги заздравява чрез вторично натягане. Освен това, подобни наранявания често не заздравяват сами. Необходима е автодермопластика. Заздравяването на големи раневи повърхности е бавно, съпроводено с образуване на гранулации и продължителна възпалителна реакция, която надхвърля адекватното възпаление. Хипоксията и нарушената микроциркулация в резултат на продължителен възпалителен процес водят до натрупване на кожен детрит и медиатори на възпалението в раната. Продуктите от разпад на тъканите (автоантигени) действат като биологични стимулатори на фиброгенезата и водят до дисбаланс в тази система с образуването на голям брой фибробластни клетки, които се характеризират с висок метаболизъм. Освен това, перицитите на разрушените капиляри се трансформират във фибробласти. Натрупването на функционално активни фибробласти на мястото на патологичния процес определя характера на по-нататъшните промени в белеговата тъкан. Поради нарушена микроциркулация,Пресни макрофаги спират навлизането на мястото на възпалението, активно синтезирайки колагеназа - създават се предпоставки за натрупване на колаген. Всичко това води до небалансиран растеж и прекомерно образуване на макромолекулни компоненти на съединителната тъкан, по-специално фибриларен колаген, фибронектин, хиалуронова киселина и сулфатирани гликозаминогликани, както и повишено съдържание на свързана вода. В допълнение към промяната в морфологията на колагеновите влакна, в тях се наблюдава и проява на трифункционално напречно пиридинолиново омрежване, характерно за колаген тип II на хрущялната тъкан и колаген тип I на костната тъкан и сухожилията. Оксидативният стрес, съпътстващ хроничното възпаление, се превръща в допълнителен локален спусък, провокиращ стимулиране на синтетичната и пролиферативна активност на фибробластите с повишен метаболизъм, причинявайки дисрегенерация на съединителната тъкан на дермата с образуване на келоиди.

По този начин, всички горепосочени фактори провокират и поддържат неадекватна възпалителна реакция в раната; патологична пролиферация на съединителната тъкан с преобладаване сред клетъчните елементи на функционално активни с висок метаболизъм, недиференцирани, млади клетки от фибробластния ред, както и гигантски функционално активни патологични фибробласти с високо ниво на синтез на атипичен колаген и трансформиращ растежен фактор-бета. При хипертрофични и келоидни белези образуването на колаген преобладава над неговия разпад поради липса на колагеназа, в резултат на което се развива мощна фиброза. Дефицитът на аскорбинова киселина, микроелементи (цинк, мед, желязо, кобалт, калий, магнезий), кислород допълва неблагоприятния локален фон, подпомага дългосрочен възпалителен процес, който влошава заздравяването на раните.

В допълнение към гореспоменатите патогенетични моменти, които обясняват механизма на образуване на патологични белези, все още има недостатъчно проучени такива, като например автоимунните процеси. През последните години, с помощта на високочувствителен твърдофазен ензимен имуноанализ, бяха открити естествени автоантитела към медиатори на възпалението и към различни видове колаген, което може да показва участието на автоимунни процеси в бързия растеж на белези и образуването на патологични белези.

Обобщавайки известните локални причини за появата на нефизиологични белези, следва да се спрем и на общите.

Чести причини, водещи до образуването на келоиди.

Дисфункция на ендокринната система. Функционалното състояние на надбъбречната кора е от първостепенно значение. Келоидни белези често възникват поради стрес. Известно е, че кортикостероидите са хормони на стреса, те инхибират митотичната и синтетичната активност на клетките и по-специално на фибробластите, но ускоряват тяхната диференциация, като по този начин инхибират процеса на образуване на белегова тъкан и удължават възпалителната реакция в раната. Изчерпването на надбъбречната кора при продължителен стрес води до дефицит на кортикостероиди, адренокортикотропен хормон на хипофизната жлеза, повишена фиброгенеза и увеличаване на обема на белега.

Тиреоидните хормони, минералкортикоидите, андрогените, соматотропният хормон, анаболните стероиди стимулират съединителната тъкан, повишават митотичната и пролиферативна активност на нейните клетки, усилват образуването на колаген, образуването на гранулационна тъкан. Излишният свободен тестостерон в кръвта под влияние на алфа-редуктазата се превръща в дихидротестостерон, който се свързва с рецепторите на епителните клетки на мастните жлези, дермалните фибробласти, причинявайки тяхната пролиферативна, митотична и синтетична активност. Повишеното количество на тези хормони може да служи като предразполагащ фактор за растежа на келоиди.

Дефицитът на естроген допринася за хронично възпаление поради отслабване на репаративните процеси и образуването на колаген.

Намаляване на общата реактивност

Намаленият общ и локален имунитет, дължащ се на хронични заболявания и стрес, води до влошаване на фагоцитната функция на левкоцитите и макрофагите и намалено производство на имуноглобулини. Това води до натрупване на продукти от разпад, свободни радикали и инфекциозни агенти в зоната на увреждане; влошаване на микроциркулацията и хипоксия, които играят основна роля в развитието на продължителен възпалителен процес.

Нарушаване на регулаторните функции на централната нервна система.

В резултат на това всички често срещани причини, които допринасят за продължително възпаление, водят до развитие на неблагоприятни процеси в раната и дават тласък на увеличаване на броя на фибробластните клетки, появата на различни популации от фибробласти с повишен метаболизъм, синтетична и пролиферативна активност и, следователно, на повишена и продължителна фиброгенеза.

Биохимия на келоидни и хипертрофични белези

Основната маса на келоидния белег се състои от колагенови влакна, които са изградени от фибриларни протеини - молекули тропоколаген. Известно е, че синтезът на колаген в келоидите е приблизително 20 пъти по-висок, отколкото в нормалната кожа, и 8 пъти по-висок, отколкото в хипертрофичните белези. При младите келоидни белези съдържанието на колаген тип III е намалено, при по-старите белези този показател е същият като при хипертрофичните белези. Средното съдържание на пиридинови кръстосани връзки в келоидния колаген е 2 пъти по-високо, отколкото в колагена на хипертрофичния белег. При младите хипертрофични белези повишеното съдържание на колагенови бета вериги в рамките на 7 години след травмата се доближава до стойностите на нормалната кожа, при келоидните белези такова намаление не се наблюдава.

Келоидните белези съдържат 4 пъти повече калций от нормалната кожа, голямо количество хиалуронова киселина и хондроитин сулфати, което се счита за един от признаците на незряло състояние на съединителната тъкан. Изследвания през последните години показват, че келоидните белези и кръвта на пациенти с келоидни белези съдържат значително количество трансформиращ растежен фактор - TGF-бета, състоящ се от редица молекули (TGF-бета 1, TGF-бета 2, TGF-бета 3), които активират клетъчната пролиферация, диференциация и стимулират производството на извънклетъчен матрикс.

Тъй като белеговата тъкан е съставена предимно от колагенови влакна и разграждането на колагена се задейства от високоспециализирани ензими, наречени тъканни колагенази, появата на белег зависи до голяма степен от колагеназната активност и съотношението колаген-колагеназа.

Колагеназата, произвеждана от фибробласти и макрофаги, разгражда колагена, но получените пептиди стимулират синтеза на нов колаген във фибробластите. В резултат на това съотношението колаген-колагеназа се променя в полза на колагена. В този случай, ако в резултат на нарушения на микроциркулацията, пресните макрофаги спрат да навлизат в мястото на възпалението, а старите загубят способността си да секретират колагеназа, възниква реална предпоставка за натрупване на колаген. Образуването на фиброзна тъкан в тези случаи следва различен път, отколкото в случаите с нормални белези. Активността на патологичните, функционално активни фибробласти води до прекомерно натрупване на макромолекулни компоненти на съединителната тъкан, по-специално колаген, фибронектин, хиалуронова киселина и сулфатирани гликозаминогликани. Особеностите на микроциркулацията в получената белегова тъкан допринасят за натрупването на голямо количество вода, свързано с тези молекули, което в комбинация дава клиничната картина на келоиден или хипертрофичен белег.

Хипертрофичните белези често се комбинират в обща група с келоидните белези поради факта, че и двата вида се характеризират с прекомерно образуване на фиброзна тъкан и възникват в резултат на нарушения на микроциркулацията, хипоксия, вторична инфекция, намалена локална имунологична реактивност, което в крайна сметка води до продължителна възпалителна реакция и преход на адекватно физиологично възпаление към неадекватно. При някои пациенти се установяват ендокринопатии. Клиничната и морфологична картина на тези два вида белези има много общо, но има и съществени разлики. Биохимията на хипертрофичните и келоидните белези също се различава, по-специално по отношение на метаболизма на колагена, което ни позволява да кажем, че хипертрофичните белези заемат междинно положение в класификацията на белезите между келоидните и физиологичните белези.