Открита е цел за неутрализиране на токсичните протеини при болестта на Паркинсон
Последно прегледани: 14.06.2024
Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.
Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.
Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.
Изследователи от UAB (Автономен университет на Барселона) са идентифицирали място в ранните агрегати на протеина алфа-синуклеин, което може да бъде насочено, за да се предотврати превръщането му в токсични амилоидни фибрили, които се натрупват в мозъците на хора, страдащи от болестта на Паркинсон стил>.
Откритието беше публикувано наскоро в Journal of the American Chemical Society в проучване, което задълбочава разбирането на структурните свойства на тези първоначални агрегати или олигомери, и отваря вратата за разработването на нови терапевтични стратегии за тяхното инактивиране.
Изследването е проведено от учени Салвадор Вентура, Хайме Сантос, Жорди Пухолс и Иранцу Палхарес от Института по биотехнологии и биомедицина (IBB) и Департамента по биохимия и молекулярна биология.
Агрегацията на алфа-синуклеин е характерна черта на болестта на Паркинсон и други синуклеинопатии. Това е динамичен процес, при който протеинът се самосглобява, за да образува олигомери, които в крайна сметка се развиват в токсични амилоидни фибрили, които се натрупват в мозъка на пациента.
Алфа-синуклеиновите олигомери играят ключова роля в развитието и прогресията на заболяването и следователно са обещаващи терапевтични и диагностични цели, особено в ранните стадии на заболяването. Техният преходен и силно динамичен характер обаче ограничава изследването на тяхната структура и затруднява разработването на терапии, насочени към блокирането им.
В предишно проучване учените установиха, че малка молекула, бактериалният пептид PSMα3, инхибира агрегацията на алфа-синуклеин чрез свързване с олигомери, блокира прехода на фибрилите и инхибира невротоксичността. В това проучване те определят къде, как и кога се случва това свързване в олигомерите, идентифицирайки ключов регион за процеса на структурно преобразуване, свързан с патогенезата на болестта на Паркинсон.
"Идентифицирахме структура на последователност, която е необходима за превръщане на олигомерите във фибрили, като по този начин отваряме ново поле за разработване на молекули, насочени към олигомери. Използвайки тази област, можем да разработим нови молекули, които имитират свойствата на PSMα3 с много по-голям афинитет и потентност “, обяснява Вентура, директор на изследователската група за сгъване на протеини и конформационни заболявания в IBB и координатор на изследването.
Комбинирайки структурни, биофизични и биохимични анализи, изследователите установиха, че PSMα3 действа чрез свързване към единия край на алфа-синуклеин (N-край), който регулира процеса на превръщане на олигомерите във фибрили. Когато се свърже, пептидът покрива две малки съседни области на протеина, P1 и P2, за които е доказано, че са критични за този патологичен преход.
"Този регион е идеална терапевтична цел, тъй като се разпознава от пептидите само в олигомери; това ни позволява да насочваме агрегатите, без да засягаме функционалната мономерна форма на алфа-синуклеин, която е от съществено значение за нормалната мозъчна функция", казва Вентура.
p>Проучването също има значение за напредването на разбирането ни за молекулярните механизми на наследствената форма на болестта на Паркинсон. Тази форма, която обикновено засяга хора в по-млада възраст, често се свързва с мутации, разположени в Р2 региона на алфа-синуклеина, като мутацията G51D, която причинява една от най-агресивните форми на заболяването.
Изследователите са показали, че мутацията G51D в идентифицираната критична област причинява конформационни флуктуации, които забавят трансформацията на олигомерите във фибрили. Това забавяне води до натрупване на токсични, дълготрайни олигомери, които се обработват неефективно от молекулярни шаперони, опитващи се да ги дезагрегират.
„Нашето откритие може да доведе до разработването на специфични пептиди, които могат да се насочат към тези мутирали форми на алфа-синуклеин, и следователно персонализиран подход към терапията за тези, които страдат от наследствена форма на болестта на Паркинсон. Ние вече работим върху разработването тези молекули“, казва Вентура.