Превръщане на "щита" на тумора в оръжие срещу себе си

Според Питър Инсио Уанг туморните клетки са „хитри“. Те имат зловещи начини да избегнат човешкия имунен отговор, който се бори с тези ракови нашественици. Туморните клетки експресират молекули лиганд 1 на програмирана смърт (PD-L1), които действат като защитен щит, който потиска нашите имунни клетки, създавайки пречка за насочени имунотерапии срещу рак. p >

Уанг, катедрата Алфред Е. Ман по биомедицинско инженерство и катедрата Дуайт К. И Хилдагард Е. Баум по биомедицинско инженерство, ръководи лаборатория, посветена на пионерски изследвания на инженерни имунотерапии, които използват човешката имунна система за изграждане на бъдещ арсенал в борбата с рака.

Изследователите от лабораторията на Уанг са разработили нов подход, който обръща коварните защитни механизми на туморната клетка срещу самата нея, превръщайки тези "щитови" молекули в мишени за Т-клетките на химерния антигенен рецептор (CAR) на лабораторията на Уанг, които са програмирани да атакуват рака. p>

Работата, проведена от постдокторанта на Уанг Lingshan Zhu, заедно с Уанг, постдокторанта Longwei Liu и техните съавтори, беше публикувана в списанието ACS Nano.

CAR Т-клетъчната терапия е революционно лечение на рак, при което Т-клетките, вид бели кръвни клетки, се отстраняват от пациента и се оборудват с уникален химерен антигенен рецептор (CAR). CAR се свързва с антигени, свързани с раковите клетки, като насочва Т клетките да унищожават раковите клетки.

Последната работа на лабораторията на Уанг е проектирано монотяло за CAR Т клетки, което екипът нарича PDbody, което се свързва с протеина PD-L1 на ракова клетка, позволявайки на CAR да разпознае туморната клетка и да блокира нейните защити. p>

"Представете си, че CAR е истинска кола. Имате двигател и бензин. Но имате и спирачка. По същество двигателят и бензинът тласкат CAR T да се движи напред и да унищожи тумора. Но PD-L1 действа като спирачка, която го спира", каза Уанг.

В тази работа Zhu, Liu, Wang и екипът създадоха Т клетки, за да блокират този инхибиторен „спирачен“ механизъм и да превърнат молекулата PD-L1 в мишена за убиване.

„Тази PDbody-CAR химерна молекула може да накара нашия CAR T да атакува, разпознае и унищожи тумора. В същото време тя ще блокира и попречи на туморната клетка да спре CAR T атаката. По този начин нашият CAR T ще бъдете по-мощни“, каза Уанг.

CAR Т-клетъчната терапия е най-ефективна при „течни“ ракови заболявания като левкемия. Целта на изследователите е била да разработят напреднали CAR Т клетки, които могат да разграничават раковите клетки от здравите клетки.

Лабораторията на Уанг проучва начини за насочване на технологията към тумори, така че CAR Т клетките да се активират на мястото на тумора, без да се засяга здравата тъкан.

В тази работа екипът се фокусира върху силно инвазивна форма на рак на гърдата, който експресира протеина PD-L1. Въпреки това, PD-L1 се експресира и от други типове клетки. Затова изследователите са разгледали уникалната туморна микросреда – клетките и матриците, непосредствено заобикалящи тумора – за да гарантират, че тяхното проектирано PDbody ще се свърже по-специфично с раковите клетки.

„Ние знаем, че рН в туморната микросреда е сравнително ниско – малко е киселинно“, каза Джу. „Така че искахме нашето PDbody да има по-добра способност за свързване в кисела микросреда, което ще помогне на нашето PDbody да разграничи туморните клетки от другите околни клетки.“

За да подобри прецизността на лечението, екипът използва собствена генетична система за достъп, наречена SynNotch, която гарантира, че CAR Т клетките с PDbody атакуват само ракови клетки, които експресират различен протеин, известен като CD19, намалявайки риска от увреждане на здрави клетки.

„Най-просто казано, Т-клетките ще се активират само на мястото на тумора благодарение на тази стробираща система SynNotch“, каза Джу. „Не само, че рН е по-киселинно, но повърхността на туморната клетка ще определи дали Т-клетката е активирана, което ни дава две нива на контрол.“

Zhu отбеляза, че екипът е използвал модел на мишка и резултатите показват, че стробиращата система SynNotch насочва CAR Т клетките с PDbody да се активират само на мястото на тумора, като убиват туморните клетки и остават безопасни за други части на животното.

Вдъхновен от еволюцията процес за създаване на PDbody

Екипът използва изчислителни методи и се вдъхновява от процеса на еволюция, за да създаде своите персонализирани PDbodies. Насочената еволюция е процес, използван в биомедицинското инженерство за имитиране на процеса на естествен подбор в лабораторни условия.

Изследователите създадоха платформа за насочена еволюция с огромна библиотека от итерации на техния проектиран протеин, за да открият коя версия може да е най-ефективна.

„Трябваше да създадем нещо, което да разпознава PD-L1 на повърхността на тумора“, каза Уанг.

"Използвайки насочена еволюция, ние избрахме голям брой различни монотяло мутации, за да изберем коя ще се свърже с PD-L1. Избраната версия има тези характеристики, които могат не само да разпознаят туморния PD-L1, но и да блокират инхибиторния механизъм, която има, и след това насочва CAR T клетката към повърхността на тумора, за да атакува и унищожи туморните клетки."

„Представете си, че искате да намерите много специфична риба в океана – би било наистина трудно“, каза Лиу. „Но сега с платформата за насочена еволюция, която разработихме, имаме начин да насочим тези специфични протеини с желаната функция.“

Изследователският екип сега проучва как да оптимизира протеините, за да създаде още по-прецизни и ефективни CAR Т клетки, преди да премине към клинични приложения. Това включва и интегриране на протеините с революционните фокусирани ултразвукови приложения на лабораторията на Уанг за дистанционно управление на CAR Т клетките, така че те да се активират само в местата на тумора.

„Сега разполагаме с всички тези генетични инструменти за манипулиране, контрол и програмиране на тези имунни клетки, за да имат възможно най-много сила и функция“, каза Уанг. „Надяваме се да създадем нови начини за насочване на тяхната функция за особено предизвикателни лечения на солидни тумори.“