Протеините в кръвта могат да предупреждават за рак повече от седем години преди диагнозата

В скорошно проучване, публикувано в Nature Communications, изследователи от Обединеното кралство изследваха връзките между 1463 плазмени протеини и 19 вида рак, използвайки наблюдателни и генетични подходи при участници от UK Biobank. Те откриха 618 асоциации между протеин и рак и 317 ракови биомаркери, включително 107 случая, открити седем години преди диагнозата рак.

Протеините играят ключова роля в повечето биологични процеси, включително развитието на рак, и няколко са известни рискови фактори или биомаркери за рак. Докато предишни проучвания са идентифицирали отделни протеини, свързани с рака, новите мултиплексни протеомични техники позволяват едновременна оценка на протеини в голям мащаб, особено тези, които остават неизучени в контекста на риска от рак.

Проспективните проучвания са изправени пред предизвикателства поради объркване и пристрастия, но генетичните вариации, засягащи нивата на протеините, предоставят допълнителни доказателства. Генетичните предиктори, особено cis-pQTL (протеинови количествени признаци локуси), предоставят надеждни доказателства за асоциации между протеини и рак. Интегрирането на наблюдателни и генетични подходи увеличава вероятността за идентифициране на протеини, които могат да бъдат причинно свързани с развитието и прогресията на рака.

Този комбиниран метод помага за по-добро разбиране на биологията на рака, идентифициране на терапевтични цели и откриване на диагностични биомаркери. Ето защо в това проучване изследователите са използвали интегрирана мултиомична стратегия, съчетаваща проспективни кохортни и екзомни анализи, за да идентифицират протеини, потенциално включени в етиологията на рака.

Проучването използва данни от UK Biobank, проспективна кохорта от 44 645 възрастни (след изключване), на възраст от 39 до 73 години, със средно проследяване от 12 години. Участниците завършиха оценка, която включваше въпросник, антропометрични измервания и вземане на кръвни проби. Плазмените проби бяха анализирани с помощта на Olink Proximity Extension Assay за количествено определяне на 1463 протеина. Данните за регистрация на рак и смърт са получени чрез свързване с национални регистри. Данните от секвенирането на екзоми бяха използвани за изследване на генетичните асоциации с нивата на протеини.

Резултати и дискусия Наблюдателните анализи показват 4921 случая на рак със средна възраст 66,9 години. Установено е, че хората, които са развили рак, имат по-висока възраст, по-високи нива на пристрастявания и фамилна анамнеза за рак в сравнение с общата извадка за анализ. Жените с рак имат по-малко деца, по-ранно начало на менструацията, по-високи нива на постменопаузен статус, използване на хормонална заместителна терапия и липса на употреба на орални контрацептиви.

Общо 371 протеина показват значителни асоциации с риска от поне един вид рак, което води до 618 асоциации между протеин и рак. От тези асоциации 304 са свързани с протеини, обогатени с експресия на иРНК в кандидат ракови тъкани или клетки на произход. Повечето асоциации бяха открити за протеини, свързани с хематологични ракови заболявания с висока експресия на mRNA в В клетки или Т клетки, но асоциации бяха идентифицирани и с протеини с висока експресия на mRNA в различни други тъкани, като черен дроб, бъбреци, мозък, стомах, бели дробове, дебело черво, хранопровода и ендометриума.

Хематологичните злокачествени заболявания, включително неходжкинов лимфом (NHL), дифузен голям В-клетъчен неходжкинов лимфом (DLB-клетъчен неходжкинов лимфом), левкемия и мултиплен миелом, представляват повече от половината от идентифицираните асоциации.

Значимите асоциации включват TNFRSF13B и SLAMF7 с риск от мултиплен миелом, PDCD1 и TNFRSF9 с риск от NHL и FCER2 и FCRL2 с риск от левкемия. Освен това са открити връзки с рак на черния дроб (напр. IGFBP7 и IGFBP3), рак на бъбреците (напр. HAVCR1 и ESM1), рак на белия дроб (напр. WFDC2 и CEACAM5), рак на хранопровода (напр. REG4 и ST6GAL1), колоректален рак ( напр. AREG и GDF15), рак на стомаха (напр. ANXA10 и TFF1), рак на гърдата (напр. STC2 и CRLF1), рак на простатата (напр. GP2, TSPAN1 и FLT3LG), рак на ендометриума (напр. CHRDL2, KLK4 и WFIKKN1) и рак на яйчниците ( напр. DKK4 и WFDC2).

Намерени са по-малко асоциации за рак на панкреаса, щитовидната жлеза, меланома или рак на устната и устната кухина. Анализите на пътя предполагат, че адаптивният имунен отговор може да играе роля в хематологичните ракови заболявания. Установена е минимална хетерогенност след стратифициране на асоциациите по пол.

Общо 107 асоциации между протеин и рак остават значими седем години след вземането на кръвни проби, а генетичните анализи подкрепят 29 от тях. Освен това, четири асоциации бяха подкрепени както от дългосрочни данни (>7 години), така и от анализи, включващи cis-pQTL и екзомни протеинови генетични резултати (exGS): NHL се свързва с CD74 и TNFRSF1B, левкемия с ADAM8 и рак на белия дроб със SFTPA2. Резултатите идентифицират 38 протеина, свързани с риска от рак, които също са мишени на понастоящем одобрени лекарства, което показва тяхната потенциална терапевтична употреба за намаляване на риска от рак.

Въпреки че това е най-голямото кохортно проучване, изследващо циркулиращи протеини и рак, анализът е ограничен до изходните нива на протеини, което може да е довело до подценяване на рисковете поради отклонение на регресията към средната стойност. Силата също беше ограничена за редки видове рак и недостатъчно представени популации, което изисква допълнителни проучвания в различни кохорти.

В заключение, проучването установи няколко връзки между кръвните протеини и риска от рак, много от които бяха открити седем години преди диагнозата рак. Генетичните анализи са потвърдили тяхната потенциална роля в развитието на рак. Освен това резултатите могат да помогнат за идентифицирането на протеини, които могат да допринесат за ранно откриване на стадии на рак при хора в риск, предлагайки обещаващи биомаркери за ранна диагностика и подобрени резултати за пациентите.