Подобряването на митохондриите обръща натрупването на протеин при стареене и Алцхаймер

Отдавна е известно, че отличителен белег на болестта на Алцхаймер и повечето други невродегенеративни заболявания е образуването на неразтворими протеинови агрегати в мозъка. Дори при нормално стареене без заболяване се натрупват неразтворими протеини.

Досега подходите към лечението на болестта на Алцхаймер не отчитат приноса на протеиновата неразтворимост като общо явление, а се фокусират върху един или два неразтворими протеина. Наскоро изследователи от института Бък завършиха систематично проучване върху червеи, което рисува сложна картина на връзките между неразтворимите протеини при невродегенеративните заболявания и стареенето. В допълнение, работата показа интервенция, която може да обърне токсичните ефекти на агрегатите чрез подобряване на здравето на митохондриите.

„Нашите открития предполагат, че насочването към неразтворими протеини може да осигури стратегия за предотвратяване и лечение на различни заболявания, свързани с възрастта“, каза д-р Едуард Андертън, постдокторант в лабораторията на Гордън Литгоу и един от първите автори на изследването, публикувано в Списание GeroScience.

„Нашето проучване показва как поддържането на здрави митохондрии може да се бори с протеиновата агрегация, свързана както със стареенето, така и с болестта на Алцхаймер“, каза д-р Маниш Чамоли, постдокторант в лабораторията на Гордън Литгоу и Джули Андерсен и един от първите автори на изследването. „Чрез подобряване на здравето на митохондриите можем потенциално да забавим или да обърнем тези вредни ефекти, предлагайки нови лечения както за стареенето, така и за свързаните с възрастта заболявания.“

Резултатите потвърждават геронтологичната хипотеза

Силната връзка между неразтворимите протеини, които допринасят за нормалното стареене и болестите, също така подкрепя по-широка картина за това как възникват стареенето и свързаните с него заболявания.

„Бихме казали, че тази работа подкрепя геронтологичната хипотеза, че има общ път както към болестта на Алцхаймер, така и към самото стареене. Стареенето причинява заболяване, но факторите, които водят до заболяване, се появяват много рано в живота,“ – каза Гордън Литгоу, д-р, професор Бака, вицепрезидент по академичните въпроси и старши автор на изследването.

Фактът, че екипът е открил основен неразтворим протеом, обогатен с множество протеини, които не са били разглеждани преди, създава нови цели за изследване, каза Литгоу. „По някакъв начин това повдига въпроса дали трябва да гледаме как изглежда болестта на Алцхаймер при много млади хора“, каза той.

Отвъд амилоид и тау

Повечето изследвания на болестта на Алцхаймер досега са фокусирани върху натрупването на два протеина: амилоид бета и тау. Въпреки това всъщност има хиляди други протеини в тези неразтворими агрегати, каза Андертън, и тяхната роля в болестта на Алцхаймер е неизвестна. В допълнение, тяхната лаборатория и други са забелязали, че по време на нормалния процес на стареене без заболяване се получава и натрупване на неразтворими протеини. Тези неразтворими протеини от стари животни, когато се смесят с амилоид бета in vitro, ускоряват амилоидната агрегация.

Екипът се запита каква е връзката между натрупването на агрегати на Алцхаймер и остаряването без болестта. Фокусирайки се върху амилоид бета, те използваха щам на микроскопичния червей Caenorhabditis elegans, отдавна използван в изследванията на стареенето, който беше генетично модифициран да произвежда човешки амилоиден протеин.

Андертън каза, че екипът подозира, че амилоид бета може да причини известна степен на неразтворимост в други протеини. „Открихме, че амилоидът бета причинява масивна неразтворимост, дори при много млади животни“, каза Андертън. Те откриха, че има подгрупа от протеини, които изглеждат силно уязвими към неразтворимост, или поради добавянето на амилоид бета, или по време на нормалния процес на стареене. Те нарекоха тази уязвима подгрупа „основен неразтворим протеом“.

Екипът също демонстрира, че сърцевината на неразтворимия протеом е изпълнена с протеини, които вече са свързани с различни невродегенеративни заболявания извън болестта на Алцхаймер, включително болестта на Паркинсон, болестта на Хънтингтън и прионните заболявания.

"Нашето проучване предполага, че амилоидът може да действа като двигател на това нормално свързано с възрастта агрегиране", каза Андертън. „Вече имаме ясни доказателства, мисля за първи път, че както амилоидът, така и стареенето засягат едни и същи протеини по сходен начин. Напълно възможно е порочен кръг, при който стареенето причинява неразтворимост, а амилоидът бета също причинява неразтворимост и те просто подсилват всеки друго."

Амилоидният протеин е силно токсичен за червеите и екипът искаше да намери начин да обърне тази токсичност. „Тъй като стотици митохондриални протеини стават неразтворими както по време на стареене, така и след експресия на амилоид бета, решихме, че ако можем да подобрим качеството на митохондриалните протеини със съединение, тогава може би бихме могли да обърнем някои от отрицателните ефекти на амилоид бета“, каза Андертън. Точно това са открили, използвайки уролитин А, естествен метаболит, произвеждан в червата, когато ядем малини, орехи и нарове, за който е известно, че подобрява функцията на митохондриите: той значително забавя токсичните ефекти на амилоид бета.

„Това, което стана ясно от нашите данни, беше важността на митохондриите“, каза Андертън. Едно заключение, казват авторите, е, че здравето на митохондриите е от решаващо значение за цялостното здраве. "Митохондриите имат силна връзка със стареенето. Те имат силна връзка с амилоид бета", каза той. „Мисля, че нашето изследване е едно от малкото, което показва, че неразтворимостта и агрегацията на тези протеини може да е връзка между двата процеса.“

"Тъй като митохондриите са толкова важни за всичко това, един от начините да се прекъсне цикълът на упадък е да се заменят увредените митохондрии с нови митохондрии", каза Литгоу. „Как да направите това? Трябва да спортувате и да се храните здравословно.“