APOE4 ген, свързан с ранна поява на болестта на Алцхаймер

В скорошно проучване, публикувано в Nature Medicine, изследователите изследват въздействието на хомозиготността на APOE4 (съкратено от аполипопротеин E4) върху болестта на Алцхаймер (AD), използвайки патологични, клинични, и анализ на биомаркери. Те откриха, че APOE4 хомозиготите проявяват AD патология и повишени нива на AD биомаркери, започвайки от 55-годишна възраст, представляващи отделен вариант на AD и нова цел за терапия.

Болестта на Алцхаймер (AD) се свързва както с редки, така и с често срещани генетични варианти, които допринасят за нейната патогенеза. Мутации в гени като APP, PSEN1 и PSEN2 причиняват ранна автозомно доминантна AD (ADAD), докато множество други гени повишават риска от спорадична AD. APOE е значителен генетичен рисков фактор, като хомозиготите на APOE4 имат значително по-висок риск от AD деменция през целия живот в сравнение с хетерозиготите или неносителите. Предсказуемостта на появата на симптомите при APOE4 хомозиготи обаче не е проучена задълбочено. Предсказуемата последователност от патологични, биомаркерни и клинични промени в генетично обусловената астма предоставя информация за патофизиологията на астмата. Въпреки че предишни проучвания са оценили влиянието на APOE върху промените на биомаркера, малко са анализирали ефекта от дозировката на гена върху категориите биомаркери за астма в APOE4 хомозиготи. Разбирането на тези генетични влияния може да помогне за разработването на индивидуализирани стратегии за превенция и подходи за лечение на астма.

Следователно целта на това проучване беше да се оценят патологичните, клиничните и биомаркерните промени при индивиди с APOE4 хомозиготност, за да се определи дали те могат да бъдат класифицирани като отделен тип генетично обусловена деменция, потенциално представляваща едно от най-честите моногенни заболявания.

В това проучване са използвани два отделни източника на данни за хора:

1. невропатологично проучване, използващо данни от мозъчни донори от Националния координационен център на Алцхаймер (NACC) (n = 3297) и
2. in vivo анализ от пет клинични кохорти с различни биомаркери (n = 10 039).

Проучването включва индивиди от NACC с невропатологична оценка, данни за APOE хаплотип, клинична оценка и информация за възрастта на началото. В допълнение, петте клинични кохорти включват данни от Инициативата за невроизобразяване на болестта на Алцхаймер, проучването A4, проучването ALFA, Регистъра за превенция на болестта на Алцхаймер в Уисконсин и проекта OASIS3. Тези кохорти обхващат различни биомаркери, като се фокусират върху предклиничната AD. Всички налични данни за клинична диагноза и APOE хаплотип бяха използвани за участниците.

Като част от биохимичния анализ бяха направени измервания на биофлуиди от 1665 участници от три места. Технологията на Elecsys беше използвана за анализ на гръбначно-мозъчната течност (CSF) Aβ1–42 и pTau181 и SIMOA (съкратено за единичен молекулен масив) за плазмени pTau и NfL. Измерванията на Aβ1–40 не бяха налични на три места и съотношението Aβ1–42 или Aβ1–40 не беше включено.

При изобразяване на мозъка обемът на хипокампа е оценен с помощта на T1-претеглен MRI (магнитен резонанс) при 5108 участници. Освен това е извършено амилоидно PET изобразяване (позитронно-емисионна томография) с помощта на различни маркери при 7490 участници, а 1267 участници са подложени на tau PET изобразяване с flortaucipir.

Освен това проучването използва различни статистически методи, включително хи-квадрат тестове, тестове на Крускал-Уолис, сравнения по двойки, анализ на преживяемостта на Каплан-Майер, регресионен модел на Кокс и t-тест на Уелч.

В постморталните данни хомозиготите APOE4 постоянно показват високи или умерени резултати за промени в невропатологията на AD във всички възрастови групи. Анализът на биомаркери in vivo показа, че APOE4 хомозиготите имат значително по-високи нива на абнормни биомаркери в сравнение с APOE3 хомозиготите, като се започне от 55-годишна възраст, с почти пълно разрешаване на анормалните нива на биомаркери до 65-годишна възраст.

APOE4 хомозиготите показват по-ранна поява на симптомите на болестта на Алцхаймер (AD), леко когнитивно увреждане, деменция и смърт в сравнение с APOE3 хомозиготите. Предсказуемостта на времето до поява на симптоми при хомозиготи за APOE4 е сравнима с тази при индивиди с мутации в гена PSEN1 и синдром на Даун.

Биомаркерите на AD в APOE4 хомозиготи показват ранни аномалии, с промени в нивата на Aβ1–42 протеин в цереброспиналната течност (CSF) и Centiloid резултати до 50-годишна възраст. Повишаване на нивата на фосфорилиран тау (pTau) в CSF и плазмата се наблюдава в началото на 50-те години, приблизително 10-15 години преди началото на симптомите. Нивата на протеин на леката верига на неврофиламентите се повишават драстично, което показва невродегенерация, докато атрофията на хипокампа започва по-рано, което предполага различна траектория за биомаркери, свързани с APOE4. Интегрираното моделиране подчерта приликите в промените на биомаркера между хомозиготи за APOE4, ADAD и синдром на Даун, със забележими разлики в атрофията на хипокампа. Промените в биомаркерите на етапа на AD деменция не показват значителни разлики между APOE хаплотипове, което показва последователност на патологията, независимо от генотипа и възрастта. В допълнение, ясни ефекти на дозировката на гена бяха открити в APOE3 и APOE4 хетерозиготи върху невропатологията, когнитивните промени, възрастта при смърт и профилите на биомаркери.

Въпреки обширния анализ на APOE4 хомозиготи, изследването е ограничено от пристрастия, въведени от удобния избор на проби, както и променливостта между наборите от данни, липсата на данни за нивата на Aβ1–40, дизайна на напречното сечение и демографията на предимно белите участници. В бъдеще ще бъде приоритет включването на различни популации в проучвания, за да се разбере напълно въздействието на APOE4 върху риска от AD.

В заключение, изследването предоставя убедителни доказателства, че APOE4 хомозиготите представляват отделна генетична проява на болестта на Алцхаймер. Това откритие има значителни последици за общественото здраве, практиката на генетично консултиране на носители и посоката на бъдещи изследователски инициативи.