Ваксината срещу Зика показва обещаващи резултати при клинични изпитвания

Npj Vaccines публикува резултатите от предуниверситетски изпитвания на кандидат за ваксина срещу вируса Зика (ZIKV), сглобена върху платформа от вирусоподобни частици (VLP). Учените „засадили“ домейн III на обвивния протеин на Зика (EDIII) върху повърхността на наночастица от капсида на Qβ бактериофага - регионът, който произвежда високоспецифични неутрализиращи антитела и участва по-малко в кръстосани реакции с други флавивируси (и следователно по-нисък риск от ADE, усилване на антителата). Този дизайн се оказа самоадювантен: не бяха необходими допълнителни усилватели на имунния отговор. В две дози (с бустер след 21 дни), ваксината предизвика силен Th1 отговор и неутрализиращи антитела при мишки, а при животни, податливи на Зика (модел с дефектен интерферонов отговор), тя предотврати увреждане на мозъка и тестисите след инфекция.

Предистория на изследването

Вирусът Зика е флавивирус, предаван предимно от комари Aedes, но също така вертикално (от майка на плод), полово и чрез кръв. Повечето възрастни имат лека инфекция, но когато са заразени по време на бременност, вирусът може да зарази плацентата и развиващата се мозъчна тъкан на плода, причинявайки вроден синдром Зика (включително микроцефалия и очни лезии). Вирусът е открит и в сперма, което подкрепя сексуалното предаване и прави превенцията критична за репродуктивното здраве.

Въпреки интензивното разработване на контрамерки след епидемията от 2015-2016 г., все още няма лицензирани ваксини срещу Зика. Съществуват няколко пречки: намаляващата заболеваемост затруднява провеждането на мащабни проучвания Фаза III, финансирането и интересът на индустрията са намалели, а биологията на сродните флавивируси добавя риска от антитяло-медиирано усилване (ADE) – при което кръстосано реактивни, слабо неутрализиращи антитела (като тези, наблюдавани след денга) могат да усилят инфекцията. Следователно, кандидатите за ваксини ценят дизайни, които са насочени към специфични за типа неутрализиращи епитопи и минимизират кръстосаните реакции.

Една от тези „тесни“ цели се счита за домейн III на обвивния протеин (EDIII): при хора след Зика, значителна част от силните неутрализиращи антитела са насочени именно натам, а самият EDIII съдържа мотив за свързване с рецептор и се „припокрива“ по-малко с денга в сравнение с други региони на E протеина. Следователно, EDIII се използва активно в проектите на протеинови, наночастичкови и векторни ваксини, с надеждата да се получи високоспецифичен неутрализиращ отговор с по-нисък риск от ADE.

За да се „засили“ имуногенността на такива точкови мишени без ненужни добавки, често се използват вирусоподобни частици (VLP). Те имитират размера и геометрията на вируса, многократно и редовно повтарят епитопите, дренират се добре в лимфните възли и ефективно активират В клетките. Платформите, базирани на бактериофаги (например Qβ), позволяват химическо прикрепване на домейни като EDIII към повърхността на „празни“ капсиди - резултатът е компактен, безопасен „таралеж“ без генетичен материал, който често работи като „самоадювант“. Този подход вече има дълга история в предклиничните проучвания и редица регистрирани VLP ваксини срещу други инфекции.

Защо това е важно?

Зика остава заплаха предимно за бременни жени: вирусът заразява плацентата и феталните неврални прекурсорни клетки, увеличавайки риска от вроден синдром на Зика с микроцефалия и тежки увреждания на развитието; в семенната течност вирусът може да персистира в продължение на месеци, поддържайки сексуалното предаване. Въпреки годините работа, все още няма лицензирани ваксини; освен това всяко решение трябва да бъде възможно най-безопасно на фона на известния проблем с ADE при сродни флавивируси (напр. денга). Новият кандидат се справя с двете предизвикателства: той е насочен към EDIII (по-специфична за типа цел) и не изисква външни адюванти, което опростява формулировката и потенциално намалява рисковете.

Как действа ваксината (и защо фокусът е върху EDIII и VLPs)

Конструкцията е наночастица тип „таралеж“: EDIII мишените са химически „пришити“ върху икосаедричната Qβ рамка (≈27 nm) и получената сфера нараства до ≈47 nm - точно за „вкуса“ на имунната система. VLPs многократно и редовно повтарят епитопите, директно активират B клетките и лесно се „улавят“ от антиген-представящи клетки, което като цяло ускорява производството на IgG и качеството на вторичния отговор. Самият EDIII е получен в E. coli и е омрежен с VLPs, използвайки стандартни линкери (SMPH/SATA) - без вирусна РНК и без живи вируси. Този дизайн е едновременно имуногенен и безопасен.

Какво показаха експериментите: имуногенност и защита - стъпка по стъпка

В серия от шест независими експеримента, авторите тестваха както имунния отговор (щам C57BL/6 от див тип), така и реалната защита по време на инфекция (чувствителен модел G129 с дефицит на интерферон рецептор тип I). Режимът беше първична ваксинация + бустер след 21 дни; дози от 20 или 50 μg EDIII-QβVLPs.

• Хуморален отговор. След две ваксинации, титрите на неутрализиращите антитела потиснаха цитопатичния ефект на ZIKV при повечето мишки при разреждане ≈1:80; протеин EDIII самостоятелно, без „кацане“ върху VLPs, не произведе такива антитела. Съотношението IgG2b/IgG1 се измести към Th1, което е характерно за антивирусния профил.
• Клетъчен отговор. В далаците на ваксинираните животни секрецията на IFN-γ и TNF-α се е увеличила, делът на ефекторните Т-клетки (CD38^high, CD62L^low) се е увеличил, а популацията на CD4+ TNF-α+ / IL-2+ се е увеличила при липса на „алергенен“ IL-4.
• Защита на органите по време на инфекция. Две седмици след бустерната доза, мишки G129 бяха заразени с 10^5 PFU от бразилския щам ZIKV. Контролната група показа загуба на тегло, високи вирусни титри в черния дроб, бъбреците, яйчниците и особено в мозъка; хистологията показа некроза и микрохеморагии в кората и средния мозък. Ваксинираните животни поддържаха теглото си, вирусните нива в органите бяха едва доловими, а мозъкът изглеждаше като този на здрави животни. При мъжките животни ваксината предотврати тестикуларната атрофия, запазвайки размера, теглото и нормалната архитектура на семенните каналчета.

Какво прави този подход различен от предишните?

• Избрано е тясно насочване, а не „цяла обвивка“ на EDIII, за да се уловят неутрализиращи и типово-специфични антитела и да се намали участието на „кръстосани“ епитопи, които теоретично биха могли да допринесат за ADE.
• Самоадювантна платформа. Самите Qβ-VLPs работят „като адювант“, елиминирайки необходимостта от допълнителни добавки - плюс опростено биотехнологично производство (EDIII от E. coli, химическа конюгация).
• Защита на органите като крайна точка. Авторите са разглеждали не само титрите, но и функционалните резултати - хистология на мозъка и тестисите, което е важно специално за патогенезата на Зика.

Къде е предпазливостта?

Това е предклинично проучване върху мишки. Моделът G129 е свръхчувствителен към вируса и не е идентичен с този при хората; дозите и интервалите на ваксинация са експериментални. Неутрализационният титър ( CPE-VNT ~1:80 ) е добър ориентир за мишки, но не може да бъде директно прехвърлен за прогнозиране на защитата при хора. Въпреки че изборът на EDIII е предназначен да намали рисковете от ADE, само многостепенно предклинично тестване (включително нечовекоподобни примати) и клинични фази ще решат окончателно въпроса.

Какво е следващото логично нещо, което авторите и регулаторите трябва да направят?

• Разширяване на предклиничните изследвания: тестване на безопасността/ефикасността при модели на бременност и примати; прецизиране на дозировката и схемата; тестване на широчината на щамовете и продължителността на защитата.
• Сравнете платформи: naked EDIII, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, векторни решения „head-to-head“ за неутрализация, Т-клетъчен отговор и органна патология.
• Мониторно наблюдение: в контекста на спорадични огнища (Индия, Бразилия), приоритет е подготовката от фаза I при възрастни, последвана от внимателно разширяване на обхвата към уязвимите групи.

Кратко ръководство: Какво представляват VLP ваксините и защо са обичани?

• Няма геном - няма риск от репликация. VLPs имитират формата на вируса, но са празни отвътре.
• Множествена „демонстрация“ на епитопи. Повторението на сигнала усилва задействането на В-клетките.
• Размерът е „подходящ“ за лимфната система. Частици с размер ≈20-100 nm ефективно навлизат в лимфните възли и се срещат с Т-фоликуларните клетки.
• Гъвкава химия. Различни антигени могат да бъдат окачени на една и съща „рамка“ - удобно за разработване на платформа.

Контекст: Защо надпреварата за ваксина срещу Зика не е приключила

Дори извън големите епидемии, Зика не е изчезнал: броят на хората в рисковите зони е милиарди, носителите на Aedes разширяват ареала си на разпространение, предаването е възможно не само чрез комари, но и вертикално/сексуално/чрез кръв. Инфекцията по време на бременност може да доведе до тежки дефекти в развитието - от микроцефалия до когнитивни нарушения - което прави ваксината проблем за репродуктивното здраве.

Източник на изследването: Côrtes N. et al. Ваксина на базата на VLPs предпазва от инфекция с вируса Zika и предотвратява мозъчни и тестикуларни увреждания. npj Vaccines, 27 май 2025 г. (том 10, статия 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4