Омега и Алцхаймер: Жените с деменция имат по-малко ненаситени мазнини в кръвта си - какво би могло да означава това

В списание Alzheimer's & Dementia е публикувано проучване на екип от King's College London и Queen Mary University of London: в голяма кохорта от 841 участници (болест на Алцхаймер, леки когнитивни нарушения и здрави контроли) е проведена подробна плазмена липидомика и са открити значителни полови разлики. При жените с болестта на Алцхаймер нивото на ненаситените липиди (включително молекули с омега мастни киселини) е значително по-ниско, а наситените липиди са по-високи, отколкото при здравите жени; това не е така при мъжете. Авторите подчертават, че не става въпрос за „добри“ и „лоши“ мазнини в ежедневния смисъл, а за фината биохимия на мембраните и липидния транспорт, които могат да бъдат различно свързани с риска и протичането на заболяването при жените и мъжете.

Предистория на изследването

Болестта на Алцхаймер засяга непропорционално жените: приблизително две трети от живеещите с деменция са жени. „Женските“ характеристики на риска и протичането обаче отдавна са подценявани в изследванията и клиничните изпитвания, въпреки че данните показват разлики не само в разпространението, но и в клиничната картина, скоростта на влошаване и времето на поставяне на диагнозата. Днес консенсусът е, че освен възрастта, разликите се влияят от биологични фактори (хормонален статус, липиден метаболизъм, генетика), както и от социални и поведенчески аспекти, така че полът трябва да се вземе предвид при проектирането на проучвания и превантивни програми.

Липидите са ключови за невробиологията на Алцхаймер: невронните и синаптичните мембрани, миелинът, рецепторните рафтове и микроглиалната функция зависят от точния състав на фосфолипидите, сфинголипидите и холестерола; тяхната дисрегулация съпътства стареенето и невродегенерацията. Липидомичните изследвания върху мозъчна тъкан и плазма все по-често показват „реорганизация“ на липидния пейзаж при болестта на Алцхаймер, а механичните промени в липидните рафтове могат да нарушат сигналните пътища и клирънса на патологични протеини. На този фон системната липидомика на кръвта се е превърнала в удобен „прозорец“ към мозъчния метаболизъм и липидния транспорт, включително транспорта на докозахексаенова киселина (DHA) и други омега-3 мастни киселини, критични за мембранната флуидност и синаптичната функция.

Генетичните рискови фактори включват APOE ε4, който е тясно свързан с липидния транспорт и утилизацията на амилоид; нарастващите доказателства сочат, че неговото въздействие може да се различава при жените и мъжете. Например, в лонгитудинални кохорти, връзката на ε4 с натрупването на тау при жените е по-силна, но има и проучвания, които поставят под въпрос универсалността на „ускорения“ женски сценарий - областта активно се усъвършенства. Има само едно заключение: половите разлики в липидния метаболизъм, носителството на APOE и техните взаимодействия не са маловажен детайл, а важен модератор на риска и биомаркери, които трябва да бъдат включени в анализите предварително.

От приложна гледна точка, въпросът за храненето и омега-3 е актуален. DHA е структурен липид на мозъка, а пери- и постменопаузата са съпроводени с промени в липидния статус; в същото време резултатите от добавките с омега-3 в неселективни групи дават смесени резултати: от нулеви ефекти до умерени ползи в подгрупите. Следователно, тенденцията се измества към персонализиране на проучванията - подбор по пол и начална липидомика (дефицит на силно ненаситени липиди), което е логично на фона на последните данни за намаляване на нивата на ненаситените липиди специално при жени с астма. Този подход увеличава шанса да се види ефект там, където е биологично очакван, а не да се „отмие“ в хетерогенни проби.

Как беше тествано това?

Изследователите са взели плазмени проби от хора с потвърдена болест на Алцхаймер, MCI и когнитивно интактни контроли и са анализирали стотици отделни липиди чрез масспектрометрия (панел от няколко основни семейства, от фосфолипиди до сфинголипиди и триацилглицероли). В допълнение към сравняването на отделни молекули, те са използвали мрежов анализ на липидни „модули“ и медиационни тестове, за да оценят дали наблюдаваните асоциации се обясняват с байпаси чрез холестерол/LDL/apoB. От решаващо значение е, че ключовите сигнали, специфични за жените (дефицит на силно ненаситени фосфолипиди и излишък на наситени), не са били медиирани от класически липидни маркери на холестеролния транспорт.

Основни констатации

• Жени с астма: ↓ липидни семейства с високо ненаситени мастни киселини (често DHA/EPA-подобни „омега“), ↑ наситени липиди; разликите са значителни на ниво отделни молекули и модули.
• Мъже: не са открити сравними промени между пациентите и здравите контроли, което предполага специфична за пола биология на заболяването.
• Не чрез „обикновен“ холестерол: ефектите на ненаситените фосфолипиди върху риска/статуса на БА не са медиирани чрез LDL/apoB/общ холестерол.
• Мащаб: Анализът обхваща стотици липидни видове в една и съща платформа, с акцент както върху ниво семейство, така и върху ниво единична молекула.

Защо това е важно?

Липидите са основата на невронните мембрани, синапсите, миелина и микроглиалната функция; отдавна е ясно, че липидният метаболизъм и гените, които го регулират (напр. APOE), участват в патогенезата на болестта на Алцхаймер. Новата работа добавя ключов детайл: при жените системните „огледала“ на липидния статус (кръвта) са изместени специфично към дефицит на ненаситени липиди, които са критични за мембранната флуидност, невровъзпалението и изчистването на протеиновите агрегати. Това може да помогне да се обясни защо жените се разболяват по-често и/или стават по-болни и предполага полова стратификация в бъдещи превантивни и терапевтични проучвания (включително хранителни интервенции).

Това е обсервационно кръвно проучване, а не интервенционно проучване на добавки. Асоциацията „по-малко омега в кръвта ↔ по-висок риск/тежест на заболяването“ не е равна на причинно-следствена връзка. Авторите директно заявяват, че откритията са причина за целенасочени рандомизирани контролирани проучвания (РКП), а не препоръка за „незабавен прием на рибено масло за всички“. Нещо повече, предишни РКП на омега-3, „смесени“ по пол и стадий, дадоха нееднозначни резултати по отношение на когнитивните показатели – може би именно поради липсата на селекция на биомаркери, съобразени с пола.

Какво може да означава това на практика

• Потенциална целева аудитория за бъдещи рандомизирани контролирани проучвания: жени с ниски нива на ненаситени липиди в кръвта (определени чрез липидомичен панел) на етапите на преморбидни оплаквания или MCI.
• Какви интервенции е логично да се проверят:
  • диета - риба от студени води 2-3 пъти седмично, средиземноморска/атлантическа диета;
  • добавки с DHA/EPA (дозите/формите ще бъдат избрани от дизайна на рандомизирано контролирано проучване);
  • комбинирани стратегии (диета + упражнения + контрол на съдовите фактори), но със стратификация по пол и липидомика.
• Какви маркери да се наблюдават: плазмени липидни панели, неврофиламенти (NfL), GFAP, p-tau (като заместители на невродегенерация/неврововъзпаление) - коригирано според пола.

Къде се вписва това в предишната наука?

• Дори в предклинични и постмортални проучвания са открити промени в мозъчния липидом при болестта на Алцхаймер; обзорните статии подчертават ролята на фосфолипидите, сфинголипидите, холестерола и липидните капчици в микроглията. Новото е ясна полова асиметрия в кръвта на голяма клинична група.
• Същото училище преди това е съобщавало за връзка между ненаситените мастни киселини и патологията на Алцхаймер; настоящата публикация потвърждава твърдението за „омега“ като уязвимо място и поставя акцент върху жените.

Ограничения

• Дизайн с напречно сечение: не може да се каже, че дефицитът на ненаситени липиди предшества заболяване. Необходими са данни от надлъжно сечение.
• Етническа хетерогенност и обобщаемост: Независими експерти призовават за тестване на ефекта в по-разнообразни популации.
• Хранене срещу метаболизъм: Ниските нива на омега в кръвта не са само признак за недостатъчно хранене, но и за променено използване/транспорт на липиди при заболявания и постменопауза. Необходими са механистични изследвания.

Какво ще направи науката по-нататък?

• Рандомизирани клинични проучвания, при които в дизайна са вградени набиране по пол и изходни липидомични показатели (жени с ниски нива на ненаситени липиди). Крайните точки са когнитивни показатели, функционални скали, биомаркери в кръвта и цереброспиналната течност.
• Надлъжни кохорти от средна до напреднала възраст, за да се разбере кога жените започват да изпитват спад в ненаситените липиди и как това е свързано с хормоналния статус.
• Механистична работа: как точно дефицитът на силно ненаситени фосфолипиди влияе върху микроглията, синапсите, миелина и клирънса на Aβ/tau?

Източник на изследването: Wretlind A. et al. Липидният профил разкрива намаляване на ненаситените липиди при жени с болестта на Алцхаймер. Alzheimer's & Dementia, 20 август 2025 г. https://doi.org/10.1002/alz.70512