Нова система от наночастици използва ултразвук за прецизно доставяне на лекарства

Контролираната доставка при поискване отдавна звучи като мечта: да се инжектира лекарство в кръвта и да се активира точно там и когато е необходим ефектът. Екипът на Станфорд и партньори демонстрира работеща платформа, която прави това на прост и преводим фармацевтичен език: акустично активирани липозоми (AAL), със захароза, добавена към ядрото. Този безопасен, широко използван ексципиент в лекарствата променя акустичните свойства на водния „пълнеж“ на липозомите, а нискоинтензивен импулсен ултразвук кара мембраната за кратко да „диша“, освобождавайки доза от лекарството, без да нагрява тъканта. При плъхове кетаминът е бил „включен“ в специфични области на мозъка и локален анестетик близо до седалищния нерв, като по този начин се постига ефект на правилното място, без ненужни странични ефекти.

Предистория на изследването

Целенасочената фармакология отдавна е заседнала в два основни проблема: къде да се достави лекарството и кога да се активира. В мозъка това е затруднено от кръвно-мозъчната бариера, върху периферните нерви - от риска от системни странични ефекти на локалните анестетици и „разпространението“ на блокадата по тъканите. Нуждаем се от инструмент, който да позволява лекарството да се прилага по обичайния интравенозен път, а след това да включва действието му точково - в няколко милиметра от желаната кора или около специфичен нервен ствол - и само за времето на процедурата.

Физическите „дистанционни управления“ за лекарства вече са изпробвани: светлината (фотоактивация) е ограничена от дълбочината на проникване и разсейване; магнитните и термочувствителните носители изискват специфично оборудване и често нагряване на тъканите, което усложнява клиниката; микромехурчетата с фокусиран ултразвук са способни да отворят кръвно-мозъчната бариера (КМБ), но това е съпроводено с кавитация и микроувреждания, които са трудни за дозиране и безопасно стандартизиране. В другия край са класическите липозоми: те са съвместими с фармацевтичните технологии и се понасят добре, но са твърде стабилни, за да доставят „дозов импулс по команда“ без груба термична или химическа стимулация.

Оттук и интересът към акустичната активация без нагряване и кавитация. Нискоинтензивният импулсен ултразвук прониква дълбоко, отдавна се използва в медицината (невромодулация, физиотерапия), добре е фокусиран и мащабируем. Ако носителят е направен така, че кратките акустични импулси временно да увеличат пропускливостта на мембраната и да освободят част от товара, е възможно да се получи режим на „освобождаване на лекарството“ - контролирано освобождаване - без термично напрежение и разкъсване на съдовите стени. Ключовата тънкост тук е съставът на „ядрото“ на частицата: акустичните свойства и реакцията на ултразвук зависят от него.

И накрая, „транслационният филтър“: дори брилянтната физика е от малка полза, ако платформата разчита на екзотични материали. За една клиника е критично важно носителят да е сглобен от GRAS компоненти, да издържа на студена логистика, да е съвместим с масовото производство и стандартите за качество, а ултразвуковите режими да се вписват в обичайните диапазони на медицинските устройства. Следователно фокусът сега се измества към „умни“ версии на вече доказани липидни носители, където малка промяна във вътрешната среда (например поради безопасни ексципиенти) превръща липозома в бутон „ВКЛ“ за ултразвук - с потенциални приложения от точкова анестезия до таргетна невропсихофармакология.

Как работи

• В липозома се излива буфер, съдържащ 5% захароза: това увеличава акустичния импеданс и създава осмотичен градиент, който ускорява освобождаването на молекули при излагане на ултразвук.
• Фокусиран ултразвук (приблизително 250 kHz, работен цикъл 25%, PRF 5 Hz; пиково отрицателно налягане в тъканите ~0,9-1,7 MPa) се прилага към целевата област и липозомът се „отваря“ – освобождава лекарството.
• Важен детайл: не е необходимо нагряване (при 37°C ефектът е дори по-висок, но работи и при стайна температура), а самият „захарен“ подход използва GRAS ексципиенти и стандартни процеси за производство на липозоми.

Какво точно беше показано

• Ин витро: платформата работи с четири лекарства едновременно:
  • Кетамин (анестетик/антидепресант);
  • Ропивакаин, бупивакаин, лидокаин (локални анестетици).
    Добавянето на 5-10% захароза вътре дава ~40-60% освобождаване на минута при стандартна ултразвукова обработка; 10% е по-мощно, но има по-лоша стабилност, така че оптималното е 5%.
• В мозъка (ЦНС): След интравенозна инфузия на SonoKet (кетамин в AAL), ултразвуковото изследване на mPFC или ретросплениялната кора повишава нивата на лекарството в целевото място в сравнение с контралатералната/плацебо контрола и индуцира електрофизиологични промени без увреждане на тъканите. Няма отваряне на кръвно-мозъчната бариера или данни за кавитационно увреждане.
• В периферните нерви (ПНС): Формулировката SonoRopi (ропивакаин в AAL) с външно облъчване на областта на седалищния нерв е довела до локална блокада от третираната страна, без промени в ЕКГ и без хистологично увреждане на тъканта.

Числа за запомняне

• Параметри на ултразвука: 250 kHz, 25% коефициент на запълване, 5 Hz PRF; в мозъка ~0.9-1.1 MPa, in vitro тестове до 1.7 MPa; „прозорец“ на експозицията - 60-150 s.
• Стабилност: При 4°C, AALs запазват размера/полидисперсността си в продължение на поне 90 дни (DLS ~166-168 nm, PDI 0.06-0.07).
• Физика на ядрото: силата на "отваряне" е линейна с акустичния импеданс на вътрешната среда (корелация r² ≈ 0,97 за еквиосмоларни NaCl/глюкоза/захарозни буфери).

С какво това е по-добро от предишните „ултразвукови“ носители?

• Без перфлуорвъглеводороди и газови мехурчета: по-нисък риск от кавитация и нестабилност.
• Без нагряване на тъканта: няма нужда от „тежки“ температурни условия или изисквания за бижутерско оборудване.
• Венозен път, стандартна фармацевтична формула: размер ~165 nm, познати липидни компоненти и захароза като ключ към акустичната чувствителност.

Защо клиниката се нуждае от това?

• Невропсихиатрия: кетаминоподобните молекули са ефективни, но имат шумни странични ефекти. Насочването към mPFC/други региони теоретично би довело до ефекти с по-малко дисоциация/седация/симпатикомиметични ефекти.
• Облекчаване на болката и регионална анестезия: соно-контролираният нервен блок е „силнодействащ, слабо системен“, обещавайки по-малка кардио- и ЦНС токсичност.
• Платформа, а не еднократен проект: подходът е приложим към други липозоми/полимерни „течно-ядрени“ носители и потенциално към различни лекарства.

А какво ще кажете за безопасността и фармакокинетиката?

• При плъхове хистологията на мозъчните/крайните тъкани е без увреждания; при експерименти с „лоши“ параметри е имало микрокръвоизливи, но не и в работни режими.
• В кръвта, в паренхимните органи с AAL, са наблюдавани повече метаболити и по-малко неметаболизирано лекарство, което е в съответствие с поемането/метаболизма на частиците от черния дроб в началото и освобождаването им към мишените по време на ултразвукова обработка.

Къде е тук „лъжичката на скептицизма“?

• Това е предклинично проучване при гризачи; кинетиката на чернодробното усвояване и изходното „изтичане“ без ултразвук изискват оптимизация.
• Преминаването към хора ще опрости метаболитните детайли (намали чернодробния кръвен поток), но потвърждението за безопасност/дозиметрия е задължително.
• Изборът на ултразвукови режими и помощни вещества (които изместват акустиката по-силно, но не разрушават стабилността) е задача на следващата серия от работи.

Заключение

„Захарният пълнеж“ на липозомите превръща ултразвука в бутон за „ВКЛЮЧВАНЕ“ на лекарствата, а не в груб „чук“. В резултат на това лекарството може да се включи локално - в милиметрови зони на мозъка или по протежение на нерв - и да се изключи в останалата част на тялото. Това не е магия, а акустично и осмотично инженерство - и, съдейки по резултатите, е много близо до това да се превърне в рутинен инструмент на целенасочената фармакология.

Източник: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan и др. Акустично активиращи се липозоми като транслационна нанотехнология за целенасочено доставяне на лекарства и неинвазивна невромодулация. Nature Nanotechnology (публикувано на 18 август 2025 г., отворен достъп). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.