Хемоглобинът действа като естествена антиоксидантна защита за мозъка

В „Signal Transduction and Targeted Therapy“ е публикувана статия на международен екип от невролози, която радикално разширява ролята на хемоглобина (Hb) в мозъка. В допълнение към класическата си функция за транспорт на кислород, хемоглобинът в астроцитите и допаминовите неврони се държи като псевдопероксидаза - ензимоподобен „угасител“ на водородния пероксид (H₂O₂), един от ключовите двигатели на оксидативния стрес. Изследователите показаха, че засилването на тази латентна активност с молекулата KDS12025 драстично намалява нивата на H₂O₂, отслабва астроцитната реактивност и ограничава невродегенерацията в модели на Алцхаймер, Паркинсон и ALS, както и при стареене и дори ревматоиден артрит. Това подсказва за нова лекарствена цел: засилване на антиоксидантната „самопомощ“ на мозъка, без да се нарушава транспортът на кислород. Статията е публикувана на 22 август 2025 г.

Предистория на изследването

Хемоглобинът традиционно се счита за „преносчик на кислород“ в еритроцитите, но през последните години е открит и в мозъчните клетки – по-специално в астроцитите и допаминергичните неврони. На този фон оксидативният стрес придобива особено значение: водородният пероксид (H₂O₂) играе двойна роля – като универсален сигнализиращ „втори посредник“ и, когато е в излишък, като токсичен фактор, увреждащ протеини, нуклеинови киселини и митохондрии. Излишъкът от H₂O₂ и свързаните с него реактивни кислородни видове участват в патогенезата на невродегенеративните заболявания (Алцхаймер, Паркинсон, амиотрофична латерална склероза), както и в свързаната с възрастта дисфункция и редица възпалителни състояния извън централната нервна система. Оттук и логиката на търсенето на „точкови“ подходи към редокс регулацията, които не нарушават физиологичната сигнализация на H₂O₂.

Ключов клетъчен фактор в мозъка са реактивните астроцити, които се превръщат в източник на излишък от H₂O₂ (включително чрез пътя на моноаминооксидазата B) при заболявания и стареене. Такава астроцитна дисрегулация подхранва астроцитозата, невровъзпалението и невронната смърт, поддържайки порочен кръг. „Широките“ антиоксиданти обаче често са неефективни или неселективни: те могат да се държат като прооксиданти и да показват нестабилни клинични резултати. Следователно, са необходими решения, насочени към специфични клетки и субклетъчни отделения, за да се намали патологичният излишък от H₂O₂, като същевременно се запази физиологичната редокс сигнализация.

На този фон възниква интерес към необичайната роля на самия хемоглобин в мозъка. От една страна, неговото разграждане и освобождаване на желязо/хем увеличават оксидативния стрес; от друга страна, натрупани са доказателства, че Hb има псевдопероксидазна активност, т.е. е способен да разгражда H₂O₂ и по този начин да ограничава увреждането. Ефективността на този „самозащитен“ механизъм в невронните и глиалните клетки обаче обикновено е ниска и молекулярните детайли дълго време остават неясни, което ограничава терапевтичното приложение на този път.

Идеята, залегнала в основата на настоящата работа, не е да се „наводни“ мозъкът с външни антиоксиданти, а да се засили ендогенната антиоксидантна микромашина: да се увеличи псевдопероксидазната функция на хемоглобина точно там, където е необходима - в астроцитите и уязвимите неврони. Подобна фармакологична настройка теоретично позволява да се намали излишъкът от H₂O₂, да се премахне реактивността на астроцитите и да се прекъсне порочният кръг на невродегенерация, без да се нарушава основната - газотранспортната - функция на Hb.

Ключови констатации

Авторите открили хемоглобин не само в цитоплазмата, но и в митохондриите и ядрата на хипокампалните астроцити и субстанцията nigra, както и в допаминовите неврони. Обикновено този Hb е способен да разгражда H₂O₂ и да ограничава уврежданията, причинени от пероксид. Но по време на невродегенерация и стареене, излишният H₂O₂ „нокаутира“ астроцитния Hb, затваряйки порочния кръг на оксидативния стрес. Екипът синтезирал малка молекула KDS12025, която преминава през кръвно-мозъчната бариера (КМБ), което усилва псевдопероксидазната активност на Hb около 100 пъти и по този начин обръща процеса: H₂O₂ спада, астроцитозата отшумява, нивото на Hb се нормализира и невроните получават шанс да оцелеят - докато преносът на кислород от хемоглобина не е засегнат.

Как работи на химическо и клетъчно ниво

Първоначалната следа дойде от тестове за разграждане на H₂O₂: серия от производни с електронодонорна амино група засили активността на пероксидазоподобна реакция, при която Hb, H₂O₂ и „бустер“ молекула образуват стабилен комплекс. Генетичното „заглушаване“ на Hb премахна целия ефект на KDS12025 както в културални, така и в животински модели – пряко доказателство, че Hb е целта. Забележително е и откритието за „локализация“: обогатяването на Hb в ядреца на астроцитите може да предпази ядрото от оксидативно увреждане – друг потенциален слой антиоксидантна защита за мозъка.

Какво показаха моделите на заболяването

Работата съчетава биохимия, клетъчни експерименти и in vivo подходи при няколко патологии, където H₂O₂ и реактивните кислородни видове играят водеща роля. В животински модели авторите наблюдават:

• Невродегенерация (БА/БП): намален H₂O₂ в астроцитите, отслабена астроцитоза и запазване на невроните на фона на активиране на Hb псевдопероксидаза KDS12025.
• АЛС и стареене: Подобрени двигателни умения и дори удължено оцеляване при тежки модели на АЛС; благоприятни ефекти върху стареенето на мозъка.
• Извън ЦНС: признаци на ефективност при ревматоиден артрит, което подчертава общия характер на механизма на оксидативен стрес в различните тъкани.
  Ключов момент: ефектът се постига без нарушаване на газотранспортната функция на Hb - уязвимо място за всяка „игра“ с хемоглобина.

Защо подходът изглежда обещаващ

Конвенционалните антиоксиданти често „не успяват“: или действат твърде неспецифично, или дават нестабилни резултати в клиниката. Тук стратегията е различна - да не се улавят свободните радикали навсякъде и наведнъж, а да се настрои собствената антиоксидантна микромашина на клетката на правилното място (астроцит) и в правилния контекст (излишък от H₂O₂), и по такъв начин, че да не се повлияе на нормалните сигнални роли на пероксида. Това е точкова намеса в редокс хомеостазата, а не „пълно прочистване“, така че е потенциално съвместима с физиологията.

Детайли, за които да внимавате

• Пропускливост на кръвно-мозъчната бариера: KDS12025 е предназначен да достигне до мозъка и да действа там, където се произвежда предимно излишен водороден пероксид - в реактивни астроцити (включително чрез MAO-B пътя).
• Структурен мотив: Ефикасността е свързана с електронодонорната амино група, стабилизираща взаимодействието Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Доказателство за специфичност: изключването на Hb обезсилва ефекта на молекулата - силен аргумент в полза на прецизността на целта.
• Широко приложение: от AD/PD/ALS до стареене и възпалителни заболявания - където дисрегулацията на H₂O₂ тече като „червена нишка“.

Ограничения и какво следва

Пред нас е предклинична история: да, наборът от модели е впечатляващ, но преди изпитванията върху хора, все още трябва да преминем през токсикология, фармакокинетика, дългосрочни тестове за безопасност и, най-важното, да разберем при кого и на кой етап от заболяването засилването на псевдопероксидазната функция на Hb ще осигури максимална клинична полза. Освен това, оксидативният стрес е само един слой от патогенезата на невродегенерацията; вероятно е логично да се разгледа KDS12025 в комбинации (например с анти-амилоидни/анти-синуклеинови или анти-MAO-B подходи). И накрая, превръщането на ефекта „100x in vitro“ в устойчива клинична полза е отделна задача за дозиране, доставяне и биомаркери за отговор (включително MR спектроскопия, редокс метаболити и др.).

Какво може да промени това в дългосрочен план?

Ако концепцията бъде потвърдена при хора, ще се появи нов клас редокс модулатори, които не „потискат“ цялата радикалова химия, а деликатно засилват защитната роля на Hb в правилните клетки. Това би могло да разшири инструментариума за терапия на болестите на Алцхаймер и Паркинсон, да забави прогресията на ALS и също така да предостави възможности за свързани с възрастта и възпалителни състояния, където ролята на H₂O₂ отдавна се обсъжда. По същество авторите са предложили нова цел и нов принцип: „да се научи“ добре познат протеин да работи малко по-различно - в полза на невроните.

Източник: Ууджин Уон, Илия Хведжин Лий, Лизавета Готина и др. Хемоглобинът като псевдопероксидазна и лекарствена мишена за заболявания, свързани с оксидативен стрес. Signal Transduction and Targeted Therapy (Nature Portfolio), публикувано на 22 август 2025 г. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w