Трансплантациите на млад костен мозък могат да обърнат симптомите на болестта на Алцхаймер

В скорошно проучване, публикувано в Science Advances, екип от китайски изследователи използва модели на мишки, за да проучи възможността за подмладяване на имунната система чрез трансплантация на костен мозък при млади мишки за забавяне на стареенето на имунитета и потенциално използване на това като терапевтична стратегия срещу болестта на Алцхаймер.

Все повече изследвания сочат ролята на дисфункцията на имунната система в патогенезата на болестта на Алцхаймер. Наблюдавано е, че около 50% от гените, свързани с болестта на Алцхаймер, като BIN1 (кодиращ адаптерен протеин 1), CD33 (кодиращ миелоиден повърхностен антиген) и рецептор, експресиран върху миелоидни клетки 2 (TREM2), участват в процесите на имунната система.

Свързаният с възрастта спад във функцията на имунната система води до намалено производство на имунни клетки, намалено разнообразие на имунния репертоар и натрупване на дисфункционални имунни клетки - феномен, известен като имунно стареене. Смята се, че имунното стареене е двигател на системното стареене, включително стареенето на мозъка, и увеличава податливостта към свързани с възрастта дегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер. Следователно може да се предположи, че подмладяването на имунните клетки може да има положителен ефект върху забавянето на прогресията на болестта на Алцхаймер.

В настоящото изследване изследователите са използвали деветмесечни трансгенни мишки с болестта на Алцхаймер и са им трансплантирали костен мозък от по-млади (на два месеца) мишки с болестта на Алцхаймер. В контролната група мишките бяха трансплантирани с костен мозък от подобни деветмесечни мишки.

Изследователите предполагат, че хематопоетичните стволови клетки, които пораждат периферни имунни клетки, в костния мозък на млади мишки могат да подмладят стареещите имунни клетки и да осигурят потенциална терапевтична стратегия срещу болестта на Алцхаймер. Мононуклеарните клетки на периферната кръв (PBMCs) бяха характеризирани, за да се определят промените в генната експресия на периферните имунни клетки.

Проучванията показват, че периферните лимфохемопоетични клетки се възстановяват приблизително три седмици след трансплантацията на костен мозък. Поради това изследователите приемат, че ефектите срещу Алцхаймер ще се появят след три седмици, и те провеждат поведенчески тестове като Y-образния лабиринт и тестове в открито поле за оценка на мозъчната функция.

PBMC бяха анализирани, за да се оценят ефектите на стария и младия костен мозък върху състава на имунните клетки при мишки. Бяха определени пропорциите на В клетки, Т хелперни клетки, цитотоксични Т клетки, моноцити, макрофаги, дендритни клетки, неутрофили, базофили и естествени клетки убийци.

В допълнение, бяха извършени тестове като амилоид β фагоцитоза и фагоцитоза на клетъчни остатъци, за да се оцени функцията на моноцитите. Мозъчни срезове от евтаназирани мишки бяха оцветени за имунохимичен анализ и имунохистохимични тестове. Мозъчните срезове бяха оцветени за амилоидни β плаки и невродегенерация въз основа на невронална апоптоза и загуба и дегенерация на неврит.

Мозъчни срезове също бяха използвани за анализ на обема на мозъка и Western blotting за откриване на амилоид β и пълен амилоиден прекурсорен протеин. Възпалителни фактори като интерлевкин-10, интерферон-γ и фактор на туморна некроза-α бяха оценени с помощта на ензимно-свързан имуносорбентен метод.

Общата рибонуклеинова киселина (РНК), извлечена от моноцити, беше използвана за количествена обратна транскрипция-полимеразна верижна реакция (qRT-PCR), докато микроглията беше използвана за групово секвениране на РНК. В допълнение, плазменият протеом беше оценен с помощта на течна хроматография-тандемна масспектрометрия.

Бяха анализирани данни за секвениране на РНК на ниво една клетка, за да се идентифицират клетъчните типове и за диференциална генна експресия, анализ на регулаторна мрежа на транскрипционен фактор, оценка на клетъчната комуникация и обогатяване на пътя.

Проучването установи, че трансплантацията на млад костен мозък значително намалява невродегенерацията, тежестта на амилоидната плака и невровъзпалението и подобрява поведенческите дефицити, наблюдавани при стар миши модел на болестта на Алцхаймер. Повишеният клирънс на амилоид β също допринесе за подобряването на церебралната амилоидоза.

Данните за секвениране на едноклетъчна РНК показват, че експресията на различни гени, свързани с болестта на Алцхаймер и стареенето, е възстановена в различни видове имунни клетки след трансплантация на млад костен мозък. Освен това нивата на кръвообращението на секреторни протеини, свързани със стареенето, са по-ниски след трансплантация на костен мозък.

Изследователите установиха, че сред диференциално експресираните гени, свързани със стареенето, рисковите гени от болестта на Алцхаймер показват най-висока експресия в моноцитите. Тъй като циркулиращите моноцити могат да изчистят амилоид β, свързаното с възрастта увреждане на фагоцитозата на амилоид β от моноцитите може да ускори образуването на плака. По този начин подмладяването на моноцитите заедно с други имунни клетки чрез трансплантация на млад костен мозък представлява обещаваща терапевтична стратегия.

В заключение, резултатите от проучването подкрепят ефективността на трансплантацията на млад костен мозък за подмладяване на стареещи имунни клетки, което води до намалена невродегенерация в миши модел на болестта на Алцхаймер. Подобрената функция на моноцитите доведе до повишен клирънс на амилоид β и намалено невровъзпаление.

Поведенческите дефицити, наблюдавани при застаряващ миши модел на болестта на Алцхаймер, също се подобряват след трансплантация на костен мозък от млади мишки. Взети заедно, тези резултати предполагат, че трансплантацията на млад костен мозък е обещаваща стратегия за лечение на болестта на Алцхаймер.