Трансплантацията на млад костен мозък може да промени симптомите на болестта на Алцхаймер

В скорошно проучване, публикувано в списанието Science Advances, екип от китайски изследователи използва миши модели, за да проучи възможността за подмладяване на имунната система чрез трансплантация на костен мозък от млади мишки, за да забави имунното стареене и потенциално да използва това като терапевтична стратегия срещу болестта на Алцхаймер.

Все повече изследвания сочат ролята на дисфункцията на имунната система в патогенезата на болестта на Алцхаймер. Наблюдавано е, че около 50% от гените, свързани с болестта на Алцхаймер, като BIN1 (кодиращ адапторен протеин 1), CD33 (кодиращ миелоиден повърхностен антиген) и рецепторът, експресиран върху миелоидни клетки 2 (TREM2), участват в процесите на имунната система.

Свързаното с възрастта намаляване на имунната функция води до намалено производство на имунни клетки, намалено разнообразие на имунния репертоар и натрупване на дисфункционални имунни клетки, феномен, известен като имунно стареене. Смята се, че имунното стареене е двигател на системното стареене, включително стареенето на мозъка, и увеличава податливостта към свързани с възрастта дегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер. Следователно е възможно подмладяването на имунните клетки да има положителен ефект върху забавянето на прогресията на болестта на Алцхаймер.

В настоящото проучване изследователите са използвали деветмесечни трансгенни мишки с болестта на Алцхаймер и са им трансплантирали костен мозък от по-млади (двумесечни) мишки с болестта на Алцхаймер. В контролна група на мишките е трансплантиран костен мозък от подобни деветмесечни мишки.

Изследователите предположиха, че хематопоетичните стволови клетки, които дават началото на периферни имунни клетки, в костния мозък на млади мишки биха могли да подмладят стареещите имунни клетки и да осигурят потенциална терапевтична стратегия срещу болестта на Алцхаймер. Периферните кръвни мононуклеарни клетки (PBMC) бяха характеризирани, за да се определят промените в генната експресия на периферните имунни клетки.

Проучванията показват, че периферните лимфохематопоетични клетки се възстановяват приблизително три седмици след трансплантация на костен мозък. Поради това изследователите предположили, че антиалцхаймерските ефекти ще бъдат очевидни след три седмици и провели поведенчески тестове, като например Y-лабиринт и тестове с отворено поле, за да оценят мозъчната функция.

PBMCs бяха анализирани, за да се оцени ефектът на стария и младия костен мозък върху състава на имунните клетки при мишки. Определени бяха пропорциите на В клетки, Т-хелперни клетки, цитотоксични Т клетки, моноцити, макрофаги, дендритни клетки, неутрофили, базофили и естествени клетки убийци.

Освен това бяха проведени тестове като фагоцитоза на амилоид β и фагоцитоза на клетъчни остатъци, за да се оцени функцията на моноцитите. Мозъчни срези от евтаназирани мишки бяха оцветени за имунохимичен анализ и имунохистохимични тестове. Мозъчни срези бяха оцветени за амилоидни β плаки и невродегенерация въз основа на невронална апоптоза и загуба и дегенерация на неврити.

Мозъчни срези бяха използвани също за анализ на мозъчния обем и Western blotting за амилоид β и общ амилоиден прекурсорен протеин. Възпалителни фактори като интерлевкин-10, интерферон-γ и тумор некрозис фактор-α бяха оценени с помощта на ензимен имуноанализ.

Тоталната рибонуклеинова киселина (РНК), екстрахирана от моноцити, беше използвана за количествена полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция (qRT-PCR), докато микроглията беше използвана за секвениране на РНК в насипно състояние. Освен това, плазменият протеом беше оценен с помощта на течна хроматография-тандемна масспектрометрия.

Данните от РНК-секвенирането на единични клетки бяха анализирани за идентифициране на клетъчния тип и диференциална генна експресия, анализ на регулаторната мрежа на транскрипционните фактори, оценка на клетъчната комуникация и обогатяване на пътищата.

Проучването установи, че трансплантацията на костен мозък при млади хора значително намалява невродегенерацията, амилоидните плаки и невровъзпалението, както и подобрява поведенческите дефицити, наблюдавани при модели на мишки с болестта на Алцхаймер по-възрастни. Повишеният клирънс на β-амилоид също допринася за подобряване на церебралната амилоидоза.

Данните от секвенирането на РНК от единични клетки показват, че експресията на различни гени, свързани с болестта на Алцхаймер и стареенето, е възстановена в различни типове имунни клетки след трансплантация на млад костен мозък. Освен това, циркулиращите нива на свързаните със стареенето секреторни протеини са по-ниски след трансплантация на костен мозък.

Изследователите установили, че сред диференциално експресираните гени, свързани със стареенето, гените за риск от болестта на Алцхаймер показват най-висока експресия в моноцитите. Тъй като циркулиращите моноцити могат да изчистват амилоид β, свързаното с възрастта увреждане на фагоцитозата на амилоид β от моноцитите може да ускори образуването на плаки. По този начин, подмладяването на моноцитите, заедно с други имунни клетки, чрез трансплантация на млад костен мозък представлява обещаваща терапевтична стратегия.

В заключение, резултатите от проучването подкрепят ефикасността на трансплантацията на млад костен мозък при подмладяване на стареещи имунни клетки, което е довело до намалена невродегенерация в миши модел на болестта на Алцхаймер. Подобрената функция на моноцитите е довела до повишен клирънс на амилоид β и намалено невровъзпаление.

Поведенчески дефицити, наблюдавани при модел на болестта на Алцхаймер при стареещи мишки, също са подобрени след трансплантация на костен мозък от млади мишки. Взети заедно, тези резултати показват, че трансплантацията на костен мозък от млади мишки е обещаваща стратегия за лечение на болестта на Алцхаймер.