Проучвания на близнаци разкриват ранни успехи в разработването на мРНК ваксина за ХИВ

Усилията за създаване на ваксина срещу ХИВ са забавени от трудностите при насочването на неутрализиращи антитела към правилните места върху различните варианти на ХИВ. Неутрализиращите антитела са протеини, произвеждани от имунната система, които се свързват с вируси, бактерии или други патогени и блокират тяхната активност.

Повечето съвременни подходи разчитат на разтворими протеинови тримери на обвивния гликопротеин (Env) на HIV-1, структури, намиращи се на повърхността на вируса, които са от съществено значение за прикрепването и навлизането му в клетките гостоприемници. Тези усилия са насочени към създаването на стабилни, естествено изглеждащи Env тримери, които имитират функционалния шип на вируса, функционирайки като тренировъчна цел за неутрализиращи антитела, които потенциално биха могли да се насочат към запазени региони, общи за широк спектър от варианти на HIV.

Редица молекулярно сложни препятствия са попречили на тези ваксини да действат по предназначение. Въпреки че естествените тримери индуцират производството на антитела, те не неутрализират и са склонни да се насочат към части от базата на Env тримера, които не блокират функциите за прикрепване и навлизане.

Две нови проучвания, публикувани в списание Science Translational Medicine, представят резултати от изпитвания на mRNA ваксини срещу HIV.

Екип от учени от Института Скрипс е разработил mRNA-кодирана ваксина срещу HIV, която насочва имунния отговор далеч от нецелевите места и се фокусира върху местата на прикрепване и навлизане.

В проучването „Ваксинация с mRNA-кодиран мембранно-свързан HIV обвиващ тример индуцира неутрализиращи антитела в животински модели“ изследователите генерират и сравняват mRNA-доставени версии на стабилизирания HIV Env тример (BG505 MD39.3) в разтворима и мембранно-свързана форма, за да оценят способността им да насочват имунния отговор към целевите места от интерес.

В разтворимата версия, клетките са инструктирани да синтезират тримери на HIV Env, които се освобождават в извънклетъчното пространство след транслация. Тези протеини не са закотвени към клетъчната мембрана и се носят свободно.

В мембранно-свързаната версия, клетките синтезират тримери на HIV Env, които са прикрепени към клетъчната повърхност чрез трансмембранен домен.

Резултатите показват, че мембранно свързаният тример на обвивката на HIV предизвиква неутрализиращи антитела при зайци и примати (резус макаци), по-силни от разтворимата версия на същия антиген.

Анализите на Т-клетъчния отговор разкриха стабилни CD4+ Т-клетъчни отговори и в двете групи с mRNA ваксина. CD8+ Т-клетъчни отговори бяха открити при повечето животни, получили мембранно-свързана mRNA ваксина, и на практика липсваха в групата с разтворима версия, а свързването на извънцелеви паметови В-клетки беше по-рядко. Проби от костен мозък, взети почти една година след имунизацията, показаха персистиращи Env-специфични плазмени клетки.

Клинично проучване, проведено от Онкологичния център „Фред Хътчинсън“, демонстрира за първи път при хора, че мРНК ваксини за ХИВ могат да индуцират неутрализиращи антитела. Резултатите показват, че мРНК-кодирани мембранно-свързани тримери на обвивката на ХИВ предизвикват отговор с неутрализиращи антитела при по-голямата част от участниците.

В клиничното изпитване фаза I, озаглавено „Ваксинация с mRNA-кодирани мембранно-свързани HIV обвивни тримери индуцира неутрализиращи антитела от второ ниво“, изследователите разработиха три ваксинни конструкции, кодиращи стабилизирани HIV Env тримери в разтворима или мембранно-свързана форма. Третата версия включва мутация, която пречи на свързването с CD4, за да намали нежеланите конформационни промени в тримера.

В проучването са участвали 108 ХИВ-негативни възрастни на възраст от 18 до 55 години в 10 центъра в Съединените щати. Те са получили три дози от една от шестте ваксинационни схеми. Три имунизации с мембранно-свързани тримери са предизвикали образуване на неутрализиращи антитела при 80% от участниците. Отговорът се е появил след втората доза и се е увеличил след третата.

Главните антитела в серума остават откриваеми шест месеца след последната ваксинация. Свързването на антителата с нецелеви епитопи е по-високо в тази група, а честотата на свързване на паметните В клетки с неутрализиращите части на Env тримера, отговорни за функциите на прикрепване и навлизане, е по-висока.

Идентифицирано е предупреждение за безопасност: 6,5% от участниците са развили лека до умерена хронична уртикария. Всички версии на ваксината са били свързани с това събитие. Повечето симптоми са отшумяли или са се подобрили с антихистамини, но двама участници са имали симптоми, които са продължили повече от 32 месеца. Един тежък случай на уртикария е наложил краткосрочна хоспитализация.

Авторите заключават, че mRNA ваксините, кодиращи мембранно-свързани HIV тримери, са ефективни при предизвикване на неутрализиращи антитела от второ ниво (HIV-резистентни), трайни B-клетъчни паметови отговори и CD4+ T-клетъчна активност.

Въпреки че генерираните антитела остават до голяма степен специфични за щама, резултатите от тези две публикации представляват важни стъпки в разработването на ваксина срещу HIV, използваща mRNA технология. Ще са необходими допълнителни изследвания за повишаване на неутрализиращата активност, за да се постигне широка защита срещу HIV.