Протеомният анализ разкрива траектории на стареене в 13 човешки органа

Международен екип от изследователи, ръководен от Китайската академия на науките, е създал протеомичен атлас на човешкото стареене, базиран на 13 органа, идентифицирайки тъканно-специфични биологични часовници, несъответствие между транскриптомите и протеомите и секретирани протеини, които могат да ускорят системния спад.

Предистория: Защо това е важно?

Стареенето на органите е ключов фактор за уязвимостта към хронични заболявания. Преди това фокусът беше върху плазмените протеини и метилирането на ДНК, но систематично картографиране на стареенето на протеините в различните органи не беше правено. Новият протеомен атлас запълва тази празнина.

Какво направиха изследователите

• В статията „Всеобхватни профили на човешки протеоми през 50-годишния живот разкриват траектории и сигнатури на стареенето“ ( Cell journal), учените са провели многотъканен протеомен анализ, обхващащ пет десетилетия от живота на възрастните.
• Анализирани са проби от 76 души на възраст от 14 до 68 години: общо 516 тъканни проби + плазма.
• Използвани са високопрецизно масспектрометрично профилиране и паралелен транскриптомен анализ.

Ключови резултати

Количествени данни:

• Измерени са над 12 700 протеина от сърдечно-съдовата, храносмилателната, имунната, ендокринната, дихателната, кожната и мускулно-скелетната системи.
• Ядрените и митохондриалните протеини са преобладаващи, особено в тъкани с висока метаболитна активност.

Нарушаване на връзката между РНК и протеини:

• Във всички органи се наблюдава намаляване на корелацията между нивата на иРНК и протеини с възрастта, особено в далака, лимфните възли и мускулите.
• Протеините, отговорни за синтеза, сгъването и утилизацията, също намаляха: рибозомни субединици, шаперони и др.

Протеинова триада на стареенето:

• Установено е натрупване на амилоидни протеини (SAA1, SAA2), имуноглобулини и комплементни фактори.
• Авторите описват ос амилоид-имуноглобулин-комплемент, която задвижва възпалението и сочи към колапс на контрола върху качеството на протеините в клетките и връзката му със системни проблеми.

Биологичен часовник и органоспецифично стареене

• Беше конструиран протеомен часовник за оценка на биологичната възраст на различни тъкани (използвайки еластична мрежова регресия).
• Точност на прогнозата: коефициенти на Спирман от 0,74 до 0,95.
• TIMP3 (инхибитор на металопротеиназите) - беше включен в 9 органо-специфични модела.
• Най-силно изразени са промените в аортата, особено между 45 и 55-годишна възраст.

Секретирани протеини и междуорганни взаимодействия

• Идентифицирани са протеини, които ускоряват стареенето на системно ниво.
• CXCL12, хемокин, свързан със SASP (стареещ секреторен фенотип), е повишен в 9 тъкани.
• Аортата, далакът и надбъбречните жлези се очертават като основни източници на междуорганна комуникация с възрастта.

"Сенохаб" е източник на сигнали за стареене:

• Идентифицирани са 24 двойки плазмени лиганд-рецептори, свързани със стареещи клетки.
• Аортата е наричана „сенохъб“ - централният възел, който инициира междуорганното стареене.

Примери за инициаторни молекули

• GAS6 (лиганд на TAM рецептор):

• С възрастта се натрупва в плазмата и аортата.
• Причинява стареене на ендотелните и гладкомускулните клетки, възпаление и нарушаване на ангиогенезата.
• Мишките, инжектирани с GAS6, показват съдово възпаление, намалена физическа активност и тъканна дегенерация.

• GPNMB:

• Това също така причинява маркери на стареене, възпаление и намалена клетъчна миграция и способност за ангиогенеза.
• При мишки, това влошава двигателната функция и увеличава съдовото възпаление.

Допълнителни наблюдения

• Обща епигенетична нестабилност;
• Координиран спад в митохондриалната функция;
• Ремоделиране на протеинови комплекси;
• Ранен сигнал за стареене идва от надбъбречните жлези.

Заключение

Проучването показва, че съдовите тъкани действат като сензори и предаватели на стареенето, а секретираните протеини (като GAS6 и GPNMB) функционират като молекулярни агенти на междуорганното стареене.

Полученият протеомен атлас на стареенето е ресурс, който може да доведе до нови подходи в диагностиката на биологичната възраст, превенцията и терапията на заболявания, свързани с възрастта.