Учени премахват мутантен ген, който причинява бързо стареене при децата, използвайки РНК ножици

Децата, които развиват дълбоки бръчки, забавяне на растежа и бързо стареене на костите и кръвоносните съдове още на 1-2-годишна възраст, може да страдат от синдром на прогерия на Хътчинсън-Гилфорд (HGPS), рядко и нелечимо генетично заболяване, което засяга приблизително един на осем милиона души. Средната продължителност на живота при такива пациенти е само 14,5 години и понастоящем няма лечение, което може напълно да излекува заболяването.

Единственото одобрено от FDA лекарство за прогерия, лонафарниб (Zokinvy), е изключително скъпо: около 1,4 милиарда южнокорейски вона (приблизително 1 милион долара) на доза и осигурява само скромно удължаване на живота с 2,5 години. Лечението често изисква комбинации с други лекарства и е свързано със сериозни странични ефекти, което подчертава спешната нужда от по-ефективни и по-безопасни терапии.

Изследователски екип, ръководен от д-р Сунг-Ук Ким от Центъра за животински ресурси от следващо поколение към Корейския институт по биологични науки и биотехнологии (KRIBB), успешно разработи първата в света прецизна РНК-таргетирана терапия за прогерия, базирана на технология за генна регулация от следващо поколение. Техният иновативен подход може селективно да елиминира причиняващите заболявания РНК транскрипти, като същевременно запазва функцията на нормалните гени, значително подобрявайки безопасността и откривайки нови възможности за лечение. Резултатите са публикувани в списанието Molecular Therapy.

Какво причинява прогерия?

Синдромът на високия глюкозо-полиуретичен синдром (HGPS) се причинява от единична мутация в гена LMNA, която води до производството на прогерин, токсичен анормален протеин. Прогеринът нарушава структурата на ядрената мембрана на клетките, ускорявайки клетъчното стареене и причинявайки симптоми, подобни на преждевременното стареене: чупливи кости, втвърдяване на кръвоносните съдове и евентуална недостатъчност на жизненоважни органи.

Нов подход: „молекулярни ножици“ срещу прогерин

За да противодейства на това, екипът на д-р Ким разработи РНК-насочени „молекулярни ножици“, базирани на RfxCas13d, комбинирани със специално създадена насочваща РНК (gRNA), която разпознава прогерин.

Тази прецизна технология разграничава мутантни от нормални РНК, позволявайки селективно разрушаване на прогерин, без да се уврежда здравият протеин ламин А.

За разлика от традиционните техники за редактиране на генома, като CRISPR-Cas9, които трайно променят ДНК и носят риск от въвеждане на грешки извън целевия регион, методът на РНК-таргетиране работи временно, не засяга ДНК и е потенциално обратим, ако възникнат нежелани ефекти.

Резултати в миши модел

Когато този метод е приложен към мишки с прогерична мутация, е постигната значителна обратимост на симптомите на заболяването, включително:

• Косопад
• Атрофия на кожата
• Изкривяване на гръбначния стълб
• Нарушения на мобилността

Животните също се възстановиха:

• Телесно тегло
• Функция на репродуктивните органи
• Състояние на сърцето и мускулите

По външен вид и биомаркери, третираните мишки са били подобни на здравите контролни животни.

Потенциал отвъд прогерията

Освен това, проучването установи, че нивата на прогерин са естествено повишени в стареещите човешки кожни клетки и използването на новата РНК-насочена технология е помогнало за забавяне на някои признаци на стареене в тези клетки.

Универсална платформа за медицината на бъдещето

Д-р Сунг-Ук Ким, водещ автор на изследването, каза:

„Тази технология е приложима не само за синдрома на прогерия на Хътчинсън-Гилфорд, но има и терапевтичен потенциал за повече от 15% от генетичните заболявания, причинени от грешки при редактиране на РНК. Очакваме, че тя ще се превърне в универсална платформа, приложима за свързани с възрастта заболявания, рак и невродегенеративни разстройства.“