Преразглеждане на метформин: Мозъчният път е в основата на неговия антидиабетен ефект

Въпреки че метформинът е основното лечение за диабет тип 2 в продължение на повече от 60 години, изследователите все още нямат пълно разбиране за това как точно действа.

Учени от Медицинския колеж „Бейлър“, заедно с международни колеги, откриха неизвестен досега фактор, който медиира клинично значимите ефекти на метформин: мозъкът. Чрез идентифициране на участието на мозъчния път в антидиабетното действие на метформин, изследователите откриха нови възможности за по-ефективно и прецизно лечение на диабет.

Проучването е публикувано в списанието Science Advances.

„Отдавна се смята, че метформинът понижава нивата на кръвната захар главно чрез инхибиране на производството ѝ в черния дроб. Някои проучвания предполагат ефект през червата“, каза водещият автор д-р Макото Фукуда, доцент по педиатрия (отдел по хранене) в Медицинския колеж „Бейлър“.

„Решихме да изследваме мозъка, защото той е признат за важен регулатор на глюкозния метаболизъм в цялото тяло. Искахме да разберем дали и как мозъкът участва в антидиабетните ефекти на метформин.“

Екипът се фокусира върху малък протеин, наречен Rap1, който се намира в специфична област на мозъка, наречена вентромедиален хипоталамус (VMH). Изследователите установиха, че способността на метформин да понижава кръвната захар в клинично значими дози зависи от деактивирането на Rap1 в тази област на мозъка.

За да тестват това, Фукуда и колегите му използвали генетично модифицирани мишки, на които липсвал Rap1 в VMH. Тези мишки били хранени с диета с високо съдържание на мазнини, за да имитират диабет тип 2. Когато им били давани ниски дози метформин, лекарството не понижавало нивата на глюкозата. Други лекарства за диабет, като инсулин и GLP-1 агонисти, обаче продължили да действат.

За да потвърдят допълнително ролята на мозъка, изследователите инжектирали микродози метформин директно в мозъка на диабетни мишки. Резултатът бил значително намаляване на нивата на кръвната захар - дори при дози хиляди пъти по-ниски от тези, които обикновено се приемат перорално.

„Разгледахме също кои клетки в VMH участват в действието на метформин“, каза Фукуда. „Открихме, че SF1 невроните се активират, когато метформин навлезе в мозъка, което показва, че те са пряко замесени в механизма на действие на лекарството.“

Използвайки мозъчни срезове, учените записали електрическата активност на тези неврони. Метформинът активира повечето от тях, но само в присъствието на Rap1. При мишки, на които липсва Rap1 в тези неврони, метформинът не е оказал ефект, което показва, че Rap1 е необходим на метформина, за да „включи“ тези мозъчни клетки и да понижи нивата на глюкоза.

„Това откритие променя начина, по който мислим за метформин“, казва Фукуда. „Той действа не само в черния дроб и червата, но и в мозъка. Открихме, че докато черният дроб и червата изискват високи концентрации на лекарството, мозъкът реагира на много ниски дози.“

Въпреки че малко антидиабетни лекарства влияят на мозъка, това проучване показва, че широко използваният метформин го е правил през цялото време.

„Тези открития отварят вратата към нови лечения за диабет, които са насочени директно към този мозъчен път“, казва Фукуда.
„Освен това е известно, че метформинът има допълнителни благоприятни ефекти, като например забавяне на стареенето на мозъка. Планираме да проучим дали същият Rap1 сигнален път в мозъка е отговорен за тези ефекти.“