Нова молекулярна технология е насочена към тумори и „заглушава“ два труднолечими онкогена

Изследователи от Центъра за комплексно лечение на рак „Линебергер“ към Университета на Северна Каролина са разработили молекула „две в едно“, която може едновременно да деактивира два изключително трудни за прицелване ракови гена, KRAS и MYC, и директно да доставя лекарства до тумори, които експресират тези гени. Напредъкът е особено обещаващ за лечение на исторически трудни за лечение видове рак.

Новата технология включва уникален състав от молекули с обратна РНК интерференция (RNAi), които са демонстрирали забележителна способност да ко-заглушават мутирал KRAS и свръхекспресиран MYC. РНК интерференцията е клетъчен процес, при който малки интерфериращи РНК (siRNA) селективно изключват или „заглушават“ мутиралите гени. Ко-заглушаването е довело до до 40-кратно подобрение в инхибирането на жизнеспособността на раковите клетки в сравнение с използването на отделни siRNA.

Лабораторните резултати са публикувани в Journal of Clinical Investigation.

„Едновременното насочване към два онкогена е подобно на атакуване на две от ахилесовите пети на рака едновременно, което има огромен потенциал“, каза д-р Чад У. Пекот, кореспондент на статията и професор по медицина в Медицинския факултет на UNC. „Нашата обратна молекула представлява доказателство за концепцията за двойно заглушаване на KRAS и MYC при рак и е иновативна молекулярна стратегия за съвместно насочване не само към тези два гена, но и към всякакви два гена по ваш избор, което е многообещаващо.“

Мутиралите KRAS и MYC могат съвместно да насърчават и поддържат агресивна туморна прогресия чрез множество механизми, включително стимулиране на възпалението, активиране на пътищата за оцеляване на раковите клетки и потискане на клетъчната смърт.

KRAS мутациите присъстват в близо 25% от всички човешки злокачествени заболявания и са често срещани при някои от най-често срещаните видове рак. MYC също се счита за ключов онкоген и е нефункционален при приблизително 50–70% от раковите заболявания. Няколко проучвания показват, че инактивирането на MYC значително потиска прогресията на тумора, което го прави много привлекателна терапевтична цел.

„MYC изглежда е почти толкова важен, колкото KRAS, но все още няма успешни лекарства, насочени към MYC“, каза Пекот, съ-ръководител на програмата за терапия на рака Lineberger и директор на Центъра за откриване на РНК в UNC. „Нашето проучване е едно от първите, които задълбочено характеризират терапевтичните последици от едновременното насочване към двата гена. Създадохме и първата молекула „две в едно“, която може да заглуши както KRAS, така и MYC.“

Тъй като повечето видове рак разчитат на множество генетични мутации или двигатели, за да оцелеят, технологията е особено ценна за едновременно насочване към два ключови фактора. Тя има особен потенциал, когато и двете мишени, като MYC и KRAS, са критични за способността на раковата клетка да оцелее, но исторически е било трудно да се насочат към тях с лекарства. Пекот отбеляза, че уникалните характеристики на дизайна позволяват вече да се мисли за едновременно заглушаване на три мишени. „Възможностите са безкрайни“, казва той.

Това откритие се основава на свързан резултат от лабораторията на Пекот, публикуван през юни в Cancer Cell, който описва механизъм за насочване на лекарство към специфичен вариант на KRAS, известен като KRAS G12V. Сега Пекот и колегите му са разработили RNAi молекула, която може да потисне всички KRAS мутации, открити при рак.

Въпреки че този по-широк подход е по-малко специфичен от предишния метод, насочен към KRAS G12V, той има потенциала да лекува много по-голяма група пациенти, включително тези с най-често срещаните KRAS мутации, открити при рак на белия дроб, дебелото черво и панкреаса. Заедно тези видове рак ще представляват близо половин милион нови случая в САЩ тази година, според Американското онкологично дружество.

„Като цяло, това е още един чудесен пример за РНК терапии, разработени в UNC чрез Центъра за откриване на РНК“, каза Пекот. „Тези постижения биха могли да донесат истинска надежда на пациенти с рак, свързан с KRAS.“