Подобен на лекарство инхибитор обещава да предотврати грипа

Наличните в момента лекарства срещу грип са насочени към вируса само след като той вече е установил инфекция, но какво ще стане, ако едно лекарство може да предотврати инфекцията на първо място? Сега учени от Института Скрипс и Медицинския колеж „Алберт Айнщайн“ са разработили подобни на лекарства молекули, които могат да правят точно това, като пречат на първия етап от грипната инфекция.

Тези инхибитори блокират навлизането на вируса в дихателните клетки на тялото, като се насочват специфично към хемаглутинина, протеин на повърхността на вирусите на грип А. Констатациите, публикувани в списание Proceedings of the National Academy of Sciences, представляват важна стъпка напред в разработването на лекарство, което може да предотврати грипна инфекция.

„Опитваме се да се насочим към първия етап на грипната инфекция, тъй като би било по-добре да предотвратим инфекцията на първо място, но тези молекули биха могли да се използват и за инхибиране на разпространението на вируса след инфекцията“, казва водещият автор на изследването Иън Уилсън, доктор по философия, професор по структурна биология в Института Скрипс.

Инхибиторите се нуждаят от допълнителна оптимизация и тестване, преди да могат да бъдат оценени като антивирусни средства при хора, но изследователите казват, че молекулите биха могли евентуално да помогнат за предотвратяване и лечение на сезонни грипни инфекции. И за разлика от ваксините, инхибиторите вероятно няма да е необходимо да се актуализират всяка година.

Преди това изследователите са идентифицирали малка молекула, F0045(S), с ограничена способност да се свързва и инхибира грипните вируси H1N1.

„Започнахме с разработването на високопроизводителен анализ за свързване с хемаглутинин, който ни позволи бързо да скринираме големи библиотеки от малки молекули и открихме водещото съединение F0045(S) чрез този процес“, каза водещият автор на изследването Денис Уолан, доктор, старши главен учен в Genentech и бивш доцент в Института Скрипс.

В това проучване екипът се стреми да оптимизира химическата структура на F0045(S), за да създаде молекули с по-добри лекарствено-подобни свойства и по-специфична способност за свързване с вируса. За начало лабораторията Wolan използва „SuFEx click chemistry“, разработена от двукратния носител на Нобелова награда и съавтор К. Бари Шарплес, доктор, за да създаде голяма библиотека от кандидати с различни вариации на оригиналната структура на F0045(S). Чрез сканиране на тази библиотека изследователите идентифицираха две молекули – 4(R) и 6(R) – с превъзходен афинитет на свързване в сравнение с F0045(S).

След това лабораторията на Уилсън създаде рентгенови кристални структури на 4(R) и 6(R), свързани с грипния хемаглутининов протеин, за да идентифицира местата на свързване на молекулите, механизмите на тяхната превъзходна способност за свързване и областите за подобрение.

„Показахме, че тези инхибитори се свързват много по-силно с вирусния хемаглутининов антиген, отколкото оригиналната водеща молекула“, казва Уилсън. „Използвайки клик химия, всъщност разширихме способността на съединенията да взаимодействат с грипа, като ги накарахме да се насочат към допълнителни джобове на повърхността на антигена.“

Когато изследователите тестваха 4(R) и 6(R) в клетъчна култура, за да потвърдят техните антивирусни свойства и безопасност, те откриха, че 6(R) е нетоксичен и има повече от 200 пъти подобрена антивирусна активност в клетките в сравнение с F0045(S).

Накрая, изследователите използваха целенасочен подход за по-нататъшно оптимизиране на 6(R) и разработване на съединение 7, което показа още по-добра антивирусна активност.

„Това е най-мощният хемаглутининов инхибитор с малка молекула, разработен до момента“, каза водещият автор на изследването Сейя Китамура, който е работил по проекта като постдокторант в Института Скрипс и сега е асистент в Медицинския колеж „Алберт Айнщайн“.

В бъдещи проучвания екипът планира да оптимизира допълнително съединение 7 и да тества инхибитора в животински модели на грип.

„По отношение на ефикасността ще бъде трудно да се подобри молекулата, но има много други свойства, които трябва да бъдат взети предвид и оптимизирани, като фармакокинетика, метаболизъм и разтворимост във вода“, казва Китамура.

Тъй като инхибиторите, разработени в това проучване, са насочени само към щамове на грип H1N1, изследователите работят и за разработване на подобни инхибитори за други щамове на грип, като H3N2 и H5N1.