Лекарства против затлъстяване, подложени на изпитание: Как лекарствата за отслабване влияят на костите

Нов критичен преглед, публикуван в „Диабет, затлъстяване и метаболизъм“, обобщава настоящите доказателства за ефектите на водещите лекарства против затлъстяване върху костния метаболизъм при хора с наднормено тегло и затлъстяване. Авторите отбелязват, че наред със загубата на мастна маса, мускулна и костна тъкан неизбежно се губят по време на загуба на тегло, което прави изследването на ефектите на лекарствата против затлъстяване върху здравето на скелета особено актуално.

Предистория и значение на проблема

Фармакологичното лечение на затлъстяването е постигнало значителен напредък през последните години с разработването на високоефективни лекарства, но наред с намаляването на мастната маса, мускулната и костната тъкан неизбежно страдат. Загубата на костна маса увеличава риска от остеопения и фрактури, което е особено актуално за хора със затлъстяване, търсещи дългосрочна загуба на тегло. Целта на нов преглед е да се оцени критично наличните данни за ефектите на основните средства против затлъстяване върху костния метаболизъм, включително маркери за костен обмен (BTMs), костна минерална плътност (BMD) и риск от фрактури.

1. GLP-1R агонисти

Агонистите на глюкагоноподобния пептид-1 рецептор (GLP-1R), включително лироглутид и семаглутид, стимулират остеобластите и намаляват остеокластичната активност в предклинични проучвания, потенциално защитавайки костите. В клинични проучвания обаче маркерите за костен обмен и BMD обикновено са неутрални или само леко намалени и тези промени не достигат клинично значими нива. Мета-анализите и рандомизираните контролирани проучвания не са открили статистически значимо увеличение на риска от фрактури при терапевтични дози GLP-1R агонисти.

2. Двойни и тройни инкретинови аналози

Нови комбинации от агонисти на инкретиновите рецептори са показали потенциални положителни ефекти върху костната тъкан в предклинични модели.

• GLP-1R/GIPR агонистите (тизепатид) и GLP-1R/GCGR агонистите стимулират образуването на остеобласти и инхибират костната резорбция, както е потвърдено в проучвания върху животински модели на затлъстяване.
• Тройните агонисти (GLP-1R/GIPR/GCGR) също показват благоприятен баланс между антикатаболни и анаболни ефекти върху костната тъкан в предклинични данни, но клинични данни за ефекта върху BMD и риска от фрактури в момента липсват.

3. Аналози на амилин

Първоначалните предклинични проучвания на амилинови аналози (напр. прамлинтид) показват стимулиране на остеогенезата и потискане на костната резорбция в клетъчни култури и модели на гризачи. Клинични проучвания за ефекта на амилиновите лекарства върху костната маса все още не са налични, което изисква по-нататъшно проучване.

4. Антагонисти на активиновия рецептор тип II (ActRII)

Блокерите на ActRII (напр. бимагрумаб) са особено обещаваща група – те не само насърчават загубата на мазнини, но и запазват или дори увеличават мускулната и костната маса. В предклинични проучвания при мишки, комбинацията от антагонист на ActRII и семаглутид е довела до значителна загуба на тегло и едновременно покачване на мускулна маса без загуба на костна минерална плътност (BMD). Тези открития правят инхибиторите на ActRII обещаващо допълнение към инкретиновите лекарства за минимизиране на скелетните странични ефекти.

5. Други групи лекарства

• Опиоидни рецептори и сетмеланотид: Почти няма данни за ефектите върху костната тъкан, което не позволява оценка на безопасността за скелета.
• Комбинация фентермин/топирамат: Въз основа на механистични съображения и ограничени данни се предполага отрицателен ефект върху костната минерална плътност (BMD) и повишаване на остеокластичната активност, но няма специфични клинични проучвания.
• Орлистат: Много ограничени клинични данни предполагат неутрален ефект върху маркерите за костен обмен и BMD, но дългосрочните рандомизирани проучвания са с недостатъчна мощност, за да се направят окончателни заключения.

Клинични находки и препоръки

1. Мониторинг на костното здраве: При всички пациенти, започващи терапия против затлъстяване, особено дългосрочна, трябва редовно да се оценяват BMD и маркерите за костен обмен (BTM).
2. Оптимизация на терапията: при наличие на риск от остеопения и рискови фактори за фрактури е препоръчително да се обмислят комбинации от ActRII антагонисти с инкретинови лекарства или да се добави специфична остеопротективна терапия (бифосфонати, денозумаб).
3. Допълнителни изследвания: Необходими са многоцентрови клинични проучвания с продължителност поне 2–3 години, за да се оценят ефектите на двойните и тройните инкретини, амилиновите аналози и ActRII блокерите върху повратната точка и дългосрочната динамика на BMD.

По-долу са посочени основните коментари и препоръки от авторите на рецензията:

• Проф. А. Д. Анастасилакис (водещ автор):
  „Мониторингът на параметрите на костния метаболизъм и костната минерална плътност трябва да бъде неразделна част от фармакологичните програми за отслабване. Препоръчваме клиницистите да оценят костната минерална плътност (КМП) преди започване на терапия и да повтарят оценката поне веднъж годишно при пациенти с висок риск от фрактури.“

• Доц. Е. В. Маринис:
  „Въпреки че предклиничните данни за двойните и тройните инкретинови агонисти изглеждат много обнадеждаващи, са ни необходими дългосрочни клинични изпитвания, за да потвърдим тяхната безопасност за скелета и да разберем механизмите на взаимодействие с костните клетки.“

• Проф. К. Л. Филипс:
  „Блокаторите на ActRII представляват революционен подход: едновременно намаляване на мастната маса, като същевременно се запазва мускулната и костната тъкан. В нашите експерименти с животни комбинирането на тези лекарства със семаглутид доведе до впечатляващи резултати - надяваме се да видим подобни ефекти в клиниката.“

• Доц. М. Г. Рахман:
  „Липсата на данни за сетмеланотид и антагонисти на опиоидните рецептори е сляпо петно в нашата картина. Насърчаваме колегите да проведат специални проучвания, за да определят дали има смисъл да се включат тези лекарства в терапевтични алгоритми за пациенти с риск от остеопения.“

• Проф. П. И. Смирнов:
  „Важно е да се помни за комплексния подход: отслабването е ефективно само в комбинация с наблюдение от ендокринолог, диетолог и специалист по костен метаболизъм. Само по този начин можем да сведем до минимум страничните ефекти и да осигурим дългосрочно здраве на пациентите.“

По този начин, въпреки цялостния неутрален или леко отрицателен ефект на повечето нови лекарства против затлъстяване върху костната тъкан, правилният подбор на комбинация и мониторинг могат значително да намалят риска от скелетни усложнения при пациенти със затлъстяване.