Когато е важно откъде сте получили гена си: Как „родителският произход“ променя нашите черти

Една и съща буква в ДНК може да действа различно в зависимост от това дали е наследена от майка ви или баща ви. Това се нарича ефект на родителя по произход (POE). Класически пример е импринтингът: в някои части на генома работи само майчиното или бащиното копие на гена. Ново проучване в Nature показва, че подобни ефекти имат значително влияние върху растежа, метаболизма и други сложни черти – и това се е случило при стотици хиляди хора, дори без ДНК-то на родителите им.

Защо това е важно?

Повечето генетични изследвания приемат прост модел: ефектът на даден вариант зависи само от това колко копия от него имате (0, 1 или 2) - и няма значение от кого сте наследили тези копия. Но природата понякога играе по-фина игра. Според хипотезата за „родителски конфликт“ на еволюцията, бащините алели са по-склонни да „тласкат“ потомството да расте по-високо и да консумира ресурси, докато майчините алели са по-склонни да ги съхранят. Ако това е вярно, би трябвало да видим противоположни ефекти на „майчините“ и „бащините“ варианти върху черти, свързани с растежа и метаболизма. Досега имаше малко убедителни данни за широк спектър от черти: биобанките имат генотипите на участниците, но обикновено не и генотипите на техните майки и бащи.

Основният трик: Как да разберем откъде е дошъл алелът, без да знаем генотиповете на родителите

Авторите предлагат елегантен метод за „сурогатни родители“. Първо, те зашиват човешки хромозоми в две дълги хаплотипни „ленти“ - условно „лявата“ и „дясната“ половина на генома. След това установяват коя от тези ленти най-често съвпада с група роднини по майчина или бащина линия. За целта те използват:

• съвпадения на Х хромозомата при мъжете и митохондриална ДНК (винаги майчина), за да се отбележи „майчината страна“;
• информация за половите разлики в рекомбинационната карта на братята и сестрите, за да се обозначат регионите като майчини или бащини;
• междухромозомно „фазиране“ в региони, споделени с първи/втори братовчеди в биобанката.

По този начин те успяха да определят родителския произход на алелите за 109 385 участници в британската биобанка – без нито един родителски генотип. След това те провериха резултатите в естонската биобанка (до 85 050 души) и норвежката кохорта MoBa (42 346 деца с родителите им).

Какво точно търсеше?

Екипът проведе две големи геномни сканирания:

1. 59 сложни черти (ръст, индекс на телесна маса, диабет тип 2, кръвни липиди и др.) - сравняващи колко по-силен е всеки вариант, ако е наследен от майката спрямо бащата.
2. >14 000 pQTL - генетични влияния върху нивата на кръвните протеини.

Целта: да се намерят области, където копията на „мама“ и „татко“ произвеждат различни ефекти, дори противоположни.

Ключови резултати

• Повече от 30 силни POE сигнала бяха открити в различни характеристики и протеини, със значителен дял в растежа/IGF-1 и метаболизма (напр. диабет тип 2 и триглицериди). В повече от една трета от локусите ефектите на алелите „на майката“ и „на бащата“ бяха в противоположни посоки, точно както беше предвидено от хипотезата за конфликт.
• Валидацията се проведе впечатляващо: ≈87% от тестваните асоциации бяха потвърдени в независими кохорти.
• Подходът без родители се мащабира и до биобанки: той увеличи извадката от британската биобанка до ~109 000 души и, когато се комбинира с репликации, доведе до анализ на до 236 781 участници.

Какво означава това на практика?

• Медицинска генетика. За редица характеристики, прогнозите от полигенни модели могат да бъдат подобрени, като се вземе предвид от кого е наследен алелът. Представете си двама души с идентични варианти, но единият е получил „риска“ от майка си, а другият от баща си. Реалните им рискове може да се различават, особено за метаболитните фенотипове.
• Биология на развитието. В реални данни при хората виждаме признаци на дългогодишно еволюционно „договаряне“ между родителските стратегии: растеж, енергия, резерви. Това не е просто „учебникарско“ импринтинг; някои POE възникват извън класическите импринтинг клъстери, което подсказва за допълнителни механизми (регулация в транс, влияние на околната среда, родителско възпитание).
• Биобанки и епидемиология. Появиха се инструменти за изучаване на POE в големи набори от данни, където не са налични фамилни генотипове. Това отваря пътя за преоценка на известни GWAS сигнали от гледна точка на майчините/бащините ефекти.

Важни откази от отговорност

• Въпреки че част от POE се обяснява с импринтинг, не цялата част - възможни са и канали на околната среда (родителски грижи, вътрематочни фактори). Трудно е да се разделят напълно дори с нови методи.
• Ефектите, както при конвенционалните GWAS, са малки по размер: те са удари в полигенна картина, а не „превключватели на съдбата“.
• Методът изисква качествено фазиране и достатъчен брой роднини в базата данни; в популации, където биобанките са по-малки, „етикетирането“ на родителите може да е по-трудно.

Какво следва?

Интегриране на POE в полигенните рискове за специфични заболявания (диабет тип 2, дислипидемии) и тестване дали това подобрява стратификацията на риска в клиниката. 2) Съпоставяне на POE локусите с тъканно-специфични карти на импринтинг, метилиране и експресия, за да се разбере механизмът. 3) Разширяване на подхода към по-разнообразни популации, където моделите на свързаност и честотите на алелите са различни.

Заключение

Тази работа убедително показва, че в човешката генетика не само наборът от алели е от значение, но и откъде идват. За редица ключови черти, от ръст до липиден метаболизъм, произходът на родителите наистина променя уравнението. И сега имаме огромен начин да обясним това - дори когато генотипите на родителите не могат да бъдат намерени никъде.