Как никотинамидът и зеленият чай „задействат“ самопрочистването при болестта на Алцхаймер

Учени от Института GeroScience (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer и колеги) установиха, че дефицитът на гуанозин трифосфат (GTP) в стареещите неврони пречи на отстраняването на токсичните β-амилоидни плаки, а комбинация от никотинамид и полифенола EGCG от зеления чай възстановява запасите от GTP, „нулира“ ендоцитозата и автофагията и предпазва клетките от смърт. Проучването е публикувано в списание GeroScience.

Защо това е важно?

При болестта на Алцхаймер (БА), агрегати от β-амилоид (Aβ) се натрупват в мозъка, нарушавайки синапсите и водещи до невронална смърт. Досега повечето терапевтични усилия са били насочени към директно унищожаване на Aβ или защита на невроните от свързаните с него токсични ефекти. Нова работа открива алтернативен път: регулиране на енергийния баланс на невроните, за да се възстанови способността им да се самоочистват.

Дефицитът на GTP инхибира клирънса

• Роля на GTP: В допълнение към АТФ, GTP е необходим за функцията на GTP-активните GTPases (напр. Rab7, Arl8b), които регулират вътреклетъчния транспорт и фаго-/ендоцитозата.
• Промени, свързани с възрастта: С напредване на възрастта и в трансгенния миши модел 3×Tg-AD, запасите от свободен GTP в хипокампалните неврони намаляват, нарушавайки функцията на Rab7 и Arl8b и блокирайки автофагичния поток.

Лабораторни изследвания

1. GEVAL сензор: Използвайки генетично програмирания GEVAL сензор, изследователите измерват нивата на GTP/GDP в живи неврони в реално време. В старите клетки съотношението GTP/GDP е с 40–50% по-ниско, отколкото в младите клетки.

2. Модулация на фаго- и ендоцитозата:

   • Рапамицин (стимулатор на автофагията) неочаквано допълнително намали GTP, изостряйки енергийната криза и ускорявайки клетъчната смърт.

   • Бафиломицин (инхибитор на лизозомното сливане) повишава GTP, но блокира клирънса, което също уврежда невроните.

3. Връщане към младостта с помощта на молекули:

• Инкубацията на стари неврони в продължение на 16 часа с 2 mM никотинамид (NAD⁺ прекурсор) и 2 µM EGCG от зелен чай възстанови нивата на GTP до тези на младите клетки.
• Това доведе до активиране на Rab7-медиирана ендоцитоза и Arl8b-зависима автофагия, което доведе до:
  • Значително отстраняване на вътреклетъчните Aβ агрегати,
  • Подобряване на невронната преживяемост с 30–40%,
  • Намаляване на маркерите на оксидативен стрес (нитриране на протеини).

Цитати на авторите

„Показахме, че свързаният с възрастта дефицит на GTP в невроните не е необратима част от стареенето, а лечима цел. Възстановяването му буквално „рестартира“ фагоцитозата и ендоцитозата, позволявайки на клетките сами да се отърват от токсините“, коментира ръководителят на изследването д-р Рикардо Сантана.

„EGCG и никотинамид вече се използват в клиниката и сега е ясно как тяхната комбинация може директно да повлияе на невронната протеостаза и потенциално да забави или дори да обърне прогресията на AD“, добавя съавторът професор Джеймс Макуърт.

Авторите подчертават по-специално три ключови момента:

1. Дефицитът на GTP като обратима цел
   „Ранните стадии на болестта на Алцхаймер изглежда се характеризират с функционален дефицит в енергията на GTP, а не с пълна невронална смърт“, отбелязва д-р Рикардо Сантана. „Чрез възстановяване на GTP ние по същество „нулираме“ механизмите за самопочистване на клетките и даваме шанс на невроните да оцелеят.“

2. Синергията на никотинамид и EGCG
   „Никотинамидът участва в регенерацията на NAD⁺ и индиректно подпомага биосинтеза на GTP, докато EGCG активира антиоксидантните пътища чрез Nrf2“, обяснява проф. Джеймс Макуърт. „Тяхната комбинация имаше изненадващо мощен ефект върху възстановяването на автофагията и ендоцитозата.“

3. Бърз път до клиниката
   „И двата компонента вече са в клинична употреба и имат благоприятен профил на безопасност“, добавя д-р Грант Брюър. „Това открива реална възможност за тестване при пациенти с ранни симптоми, за да потвърдим предварителните си открития и да преминем бързо към терапия.“

Перспективи за клинично приложение

• Налични съставки: Никотинамид и EGCG са посочени като безопасни хранителни добавки, което улеснява прехода към клинични изпитвания.
• Пробна програма: Учените планират пилотни проучвания при пациенти в ранните стадии на БА, за да оценят дозировката, продължителността на лечението и поносимостта.
• Нови терапевтични цели: Възстановяването на невронната GTP енергия може да допълни съществуващите подходи, насочени към патологията на Aβ и тау, създавайки цялостни стратегии за лечение.

Заключение: Това проучване идентифицира дефицита на GTP-енергия като ключова обратима причина за натрупване на токсични протеини и предлага молекулярен „ключ“ – комбинация от никотинамид и EGCG – за възстановяване на невроналното самопочистване и предпазване от невродегенерация.