Гените и възрастта разкриват нови прозрения за когнитивната променливост

Неотдавнашно проучване, публикувано в Nature Medicine, изследва ефектите на специфични гени и възрастта върху когнитивното представяне. Изследователите обсъждат потенциалната полезност на техните открития за създаване на когнитивно и генотипно стратифицирани кохорти за бъдещи епидемиологични и интервенционни проучвания.

Настоящите оценки показват, че до 140 милиона души могат да развият деменция до 2050 г., въпреки разработването на нови лечения.

Много нови лекарства, одобрени за лечение на невродегенеративни заболявания, първоначално се тестват при хора с напреднало и необратимо заболяване, което често води до ограничена ефективност на тези терапии. По този начин подобряването на текущото разбиране на предклиничните и ранните етапи на невродегенерация може да помогне за оценка на ефективността на новите лечения за предотвратяване на по-нататъшна невродегенерация и възстановяване на качеството на живот на пациентите.

Това мотивира настоящото проучване, което включва хора, които могат да бъдат проследявани в продължение на дълги периоди, за да разберат развитието на деменцията и вероятно ефекта на лекарствата върху нея.

Всички участници в проучването бяха от Националния институт за изследване на здравето и грижите (NIHR) в Англия, който първоначално беше създаден като доброволна база данни за експериментална медицина и клинични изпитвания.

И двата генотипа и фенотипа на всички участници в проучването бяха налични, като повечето от тях бяха здрави в началото. За тази цел групата Genes and Cognition (G&C), включваща над 21 000 участници в рамките на NIHR BioResource, беше идентифицирана за целенасочена покана.

Настоящото проучване изследва промените в когнитивното представяне (фенотип) с възрастта, свързаните генотипове и демографска и социално-икономическа информация. Проучването включва единадесет когнитивни теста в различни области, както и две нови мерки за когнитивни способности, обозначени като G6 и G4.

G4 е обобщен резултат, който включва краткосрочна памет, течна интелигентност и кристализиран интелект, докато G6 е резултат, който обобщава времето за реакция, вниманието, скоростта на обработка и изпълнителната функция. Генетичният фон и за двете мерки беше използван за идентифициране на нови генетични локуси, които влияят на когнитивния статус през целия живот на човека.

Резултатите от проучването показват, че всичките 13 параметъра са положително свързани помежду си, с изключение на речника (VY), който показва както положителни, така и отрицателни корелации.

Резултатите от проучването бяха коригирани за вида на използваното устройство, което иначе би повлияло на резултатите от теста. Бъдещите изследвания обаче трябва също така да имат предвид, че типът устройство варира според възрастта, социално-икономическия и образователния статус, което допринася за различните фенотипове.

Когнитивното представяне намалява с възрастта във всички тестове с изключение на VY, което се увеличава с възрастта. Това наблюдение противоречи на по-ранни проучвания, съобщаващи за намаляване на VY при хора над 60-годишна възраст.

Полът обяснява 0,1-1,33% от вариацията в когнитивното представяне, което показва, че и двата пола изпитват подобни типове и степени на когнитивен спад с течение на времето. G4 и G6 обясняват по-голямата част от дисперсията във всеки тест.

Двете групи с най-ниско образование се представиха най-лошо, като графиката на образованието спрямо когнитивните способности беше линейна. Наличието на депривация беше отрицателно свързано с когнитивното представяне в почти всички тестове.

Генотипът на аполипопротеин Е (APOE), за който има данни за близо 10 000 участници, не корелира с фенотипа в нито един от тестовете. Подходът на оценката на полигенния риск на болестта на Алцхаймер (AD-PRS) не показва значителен ефект върху когнитивните резултати.

Корелациите генотип-фенотип са по-силни от фенотипните корелации. Освен това, наследствеността на фенотипа варира от 0,06 до 0,28, което е подобно на предишни проучвания.

Функционалното картографиране на G4-свързаните гени идентифицира гени, участващи в медиирани от микроглия имунологични пътища при когнитивно увреждане при по-възрастни хора. За G6 ензимът за разклоняване на гликоген 1 (GBE1), който участва в метаболизма на гликогена, се свързва с когнитивното представяне, което предполага роля в цялостното когнитивно представяне.

Проучванията за асоцииране в целия геном (GWAS) идентифицираха няколко нови локуса, един от които обяснява 185 пъти повече вариации в G4 в сравнение с APOE. Установена е и силна генетична корелация между IQ и G4 и G6.

Течният и кристализиран домейн на интелигентност може да бъде по-добър маркер за бъдещ образователен успех, тъй като G4 има повече от двойна генетична корелация с образователните постижения в сравнение с G6. Важно е да се отбележи, че G4 и G6 не показват силни корелации с болестта на Алцхаймер (AD), което показва, че нормалното познаване и AD имат различни генетични фактори.

Заключения Настоящото проучване използва множество инструменти за разграничаване на генетичните механизми на нормалното познание от механизмите на невродегенерация. Разпознаването на тези различни пътища е необходимо за идентифициране на молекулярни мишени за предотвратяване или облекчаване на свързания с възрастта когнитивен спад.

Всички участници в проучването са от бялата раса, което ограничава възможността за обобщаване на резултатите. Освен това настоящото проучване не оценява всички когнитивни области.

Необходими са бъдещи проучвания за извършване на функционално картографиране на G4-свързани гени. Това обаче е изключително трудна задача, тъй като познанието на животните не отразява промените в нормалното човешко познание с възрастта.

В момента повтаряме когнитивното профилиране на всички участници, за да идентифицираме когнитивните траектории с течение на времето, като го разширяваме, за да включва по-разнообразни етнически групи, и провеждаме отдавна прочетено геномно секвениране, за да обогатим потенциалното предизвикателство както за академичните среди, така и за индустриалните изследователи.