Гените и възрастта разкриват нови доказателства за когнитивните вариации

Неотдавнашно проучване, публикувано в Nature Medicine, изследва ефектите на специфични гени и възрастта върху когнитивните способности. Изследователите обсъждат потенциалната полезност на своите открития за създаване на когнитивно и генотипно стратифицирани кохорти за бъдещи епидемиологични и интервенционни проучвания.

Според настоящите оценки, до 140 милиона души биха могли да развият деменция до 2050 г., въпреки разработването на нови лечения.

Много нови лекарства, одобрени за лечение на невродегенеративни заболявания, първоначално се тестват върху хора с напреднали и необратими стадии на заболяването, което често води до ограничена ефективност на тези терапии. Следователно, подобряването на настоящото разбиране за предклиничните и ранните стадии на невродегенерация може да помогне за оценка на ефективността на новите лечения за предотвратяване на по-нататъшна невродегенерация и възстановяване на качеството на живот на пациентите.

Това мотивира настоящото проучване, което включва хора, които могат да бъдат проследявани в продължение на дълги периоди, за да се установи развитието на деменция и евентуално ефектът на лекарствата върху нея.

Всички участници в проучването са от Националния институт за изследване на здравето и грижите (NIHR) в Англия, който първоначално е създаден като база данни за доброволци за експериментална медицина и клинични изпитвания.

Както генотиповете, така и фенотипите бяха налични за всички участници в проучването, като по-голямата част от тях бяха здрави в началото. За тази цел кохортата „Гени и когниция“ (G&C), състояща се от над 21 000 участници в рамките на NIHR BioResource, беше идентифицирана за целенасочено обаждане.

Настоящото проучване изследва промените в когнитивните показатели (фенотип) с възрастта, свързаните генотипове, както и демографската и социално-икономическата информация. Проучването включва единадесет когнитивни теста в множество области, както и две нови мерки за когнитивни способности, обозначени като G6 и G4.

G4 е обобщаващ показател, включващ краткосрочна памет, флуиден и кристализиран интелект, докато G6 е показател, обобщаващ времето за реакция, вниманието, скоростта на обработка на информация и изпълнителните функции. Генетичният фон и за двата показател е използван за идентифициране на нови генетични локуси, влияещи върху когнитивния статус през целия живот.

Резултатите от проучването показват, че всичките 13 параметъра са положително корелирани помежду си, с изключение на речника (VY), който показва както положителни, така и отрицателни корелации.

Резултатите от проучването бяха коригирани спрямо вида на използваното устройство, което в противен случай би повлияло на резултатите от тестовете. Бъдещите проучвания обаче трябва да вземат предвид и факта, че видът на устройството варира в зависимост от възрастта, социално-икономическия статус и образователния статус, което допринася за различните фенотипове.

Когнитивните показатели намаляват с възрастта във всички тестове, с изключение на VY, който се увеличава с възрастта. Това откритие противоречи на по-ранни проучвания, отчитащи спад в VY при хора над 60-годишна възраст.

Полът обяснява 0,1–1,33% от вариацията в когнитивните показатели, което показва, че и двата пола изпитват сходни видове и степени на когнитивен спад с течение на времето. G4 и G6 обясняват по-голямата част от вариацията във всеки тест.

Двете групи с най-ниско образование се представиха най-зле, като образованието спрямо когнитивните способности беше линейно свързано. Наличието на депривация беше отрицателно свързано с когнитивните резултати в почти всички тестове.

Генотипът на аполипопротеин Е (APOE), за който бяха налични данни за близо 10 000 участници, не корелира с фенотипа в нито един от тестовете. Подходът за полигенна рискова оценка за болестта на Алцхаймер (AD-PRS) не показа значителен ефект върху когнитивните функции.

Корелациите генотип-фенотип бяха по-силни от фенотипните корелации. Освен това, наследствеността на фенотипа варираше от 0,06 до 0,28, което беше подобно на предишни проучвания.

Функционалното картографиране на G4-асоциирани гени идентифицира гени, участващи в микроглия-медиирани имунологични пътища при когнитивни нарушения при възрастни хора. За G6, ензимът за разклоняване на гликоген 1 (GBE1), който участва в метаболизма на гликогена, е свързан с когнитивните показатели, което предполага неговата роля в общите когнитивни способности.

Проучванията за асоцииране в целия геном (GWAS) идентифицираха няколко нови локуса, един от които обяснява 185 пъти по-голяма вариация в G4 в сравнение с APOE. Установена е и силна генетична корелация между IQ и G4 и G6.

Доменът на флуидната и кристализирана интелигентност може да е по-добър маркер за бъдещ образователен успех, тъй като G4 има повече от два пъти по-голяма генетична корелация с образователните постижения в сравнение с G6. Важно е, че G4 и G6 не показват силни корелации с болестта на Алцхаймер (БА), което показва, че нормалната когнитивна функция и БА имат различни генетични фактори.

Заключения Настоящото проучване използва множество инструменти за разграничаване на генетичните механизми на нормалната когнитивна функция от тези на невродегенерацията. Разпознаването на тези различни пътища е необходимо за идентифициране на молекулярни мишени за предотвратяване или облекчаване на свързания с възрастта когнитивен спад.

Всички участници в проучването бяха бели европейци, което ограничава обобщаемостта на резултатите. Освен това, настоящото проучване не оцени всички когнитивни области.

Необходими са бъдещи изследвания за извършване на функционално картографиране на гени, свързани с G4. Това обаче е изключително трудна задача, тъй като когнитивните способности на животните не отразяват промените в нормалните човешки когнитивни способности с възрастта.

В момента повтаряме когнитивното профилиране на всички участници, за да определим когнитивните траектории във времето, разширявайки го, за да включим по-разнообразни етнически групи, и провеждайки дългосрочно секвениране на генома, за да обогатим потенциалното предизвикателство както за академичните, така и за индустриалните изследователи.