Цинкови наночастици атакуват раковите клетки на метаболитния фронт

Учени от фармацевтичния университет в Шенянг (Китай) публикуваха обширен преглед на използването на наноматериали на основата на цинк в борбата с рака в тераностиката, разкривайки техните уникални механизми на действие, успешни предклинични примери и основните предизвикателства по пътя към клиниката.

Защо цинк?

Раковите клетки метаболизират енергията по начин, който засилва аеробната гликолиза и подпомага бързия растеж. Това създава излишък от реактивни кислородни видове (ROS) и принуждава тумора да изгради антиоксидантна защита, предимно глутатион (GSH), което му позволява да оцелее при оксидативен стрес.

Zn²⁺ йоните могат да нарушат тази адаптация на няколко нива:

• Блокират ключови ензими на гликолизата (глицералдехид-3-фосфат дехидрогеназа, лактат дехидрогеназа) и ензими от цикъла на Кребс,
• Те нарушават електрон-транспортната верига на митохондриите, увеличавайки изтичането на електрони и генерирането на супероксидни аниони,
• Директно повишава нивата на ROS чрез реакции на редукция на митохондриалния кислород и чрез инхибиране на металотионеините, които обикновено се свързват с Zn²⁺ и предпазват клетката от окисление thno.org.

Видове наноматериали и техните свойства

Наноматериал	Съединение	Характеристики на действието
ZnO₂	Цинков пероксид	Бързо освобождаване на Zn²⁺ и кислород в киселинна туморна среда; газова терапия
ZnO	Цинков оксид	Фотокаталитични и фототермични ефекти под въздействието на светлина; генериране на ROS под въздействието на лазерно облъчване
ЗИФ-8	Имидазолат-Zn	Интелигентно pH-чувствително скеле за целенасочено доставяне на лекарства; самоосвобождаващ се Zn²⁺
ZnS	Цинков сулфид	Подобрява ултразвуковата (SDT) и фотодинамичната терапия чрез насърчаване на локалното образуване на ROS

Мултимодални подходи

1. Химиотерапия: Цинковите наночастици подобряват проникването на противораковите лекарства, като увреждат мембраните и потискат детоксикиращите ензими в тумора.
2. Фотодинамична терапия (ФДТ): При облъчване, наночастиците от ZnO и ZIF-8 генерират ROS, които убиват близките туморни клетки, без да увреждат здравите тъкани.
3. Сонодинамика (SDT): Ултразвукът активира ZnS наночастици, задействайки каскада от ROS и апоптоза.
4. Газова терапия: ZnO₂ се разлага в туморната микросреда, освобождавайки кислород и намалявайки хипоксията, което повишава чувствителността към цитостатици.
5. Имуномодулация: Zn²⁺ активира STING и MAPK пътищата в дендритните клетки, като засилва инфилтрацията на CD8⁺ Т-лимфоцитите и създава антитуморна памет.

Предклинични успехи

• В модел на карцином на дебелото черво, ZIF-8, натоварен с цисплатин, напълно потиска растежа на тумора при мишки без системна токсичност.
• При меланом, комбинацията от ZnO-PDT и PD-1 инхибитор доведе до пълна регресия на първичните и отдалечените лимфни възли.
• ZnO₂ наночастици в комбинация с донори на H₂O₂ индуцират локално изригване на ROS и спиране на растежа в естроген-зависим тумор на гърдата.

Проблеми и перспективи

1. Безопасност и биоразграждане: Необходимо е да се сведе до минимум натрупването на йонен цинк в черния дроб и бъбреците и да се осигури контролирано разграждане на наночастиците.
2. Стандартизация на синтеза: за сравнимост на резултатите са необходими унифицирани протоколи и строг контрол на размера, формата и повърхността на частиците.
3. Насочване: PEG-SL или антителни покрития върху повърхността за насочено доставяне към тумора и RES байпас.
4. Клинична транслация: Повечето данни досега са ограничени до модели на мишки; необходими са токсикологични и фармакокинетични проучвания при големи животни и фаза I на изпитвания при хора.

Авторите на обзора отбелязват, че успехът на цинковите наночастици в предклинични модели се дължи до голяма степен на тяхното „многораменно“ действие – едновременно нарушаване на енергийния метаболизъм на тумора, повишен оксидативен стрес и активиране на противотуморния имунитет. Ето някои ключови цитати от статията:

• „Цинковите наночастици са способни едновременно да атакуват туморите на три фронта – метаболитен, оксидативен и имунен – което ги прави уникален инструмент за протоколи за комбинирана терапия“, каза д-р Джанг, водещ автор на прегледа.
• „Основното предизвикателство сега е разработването на биосъвместими покрития и системи за целенасочено доставяне, които ще предотвратят натрупването на цинкови йони в здрави тъкани и ще осигурят точното им активиране в тумора“, добавя професор Ли.
• „Виждаме голям потенциал в комбинирането на цинкови наноматериали с имунотерапия: способността им да усилват STING сигнализацията и да привличат цитотоксични Т-клетки може да бъде ключова стъпка към дългосрочен контрол на рака“, казва съавторът на изследването д-р Уанг.

Цинковите наноматериали откриват нова граница в онкологията, позволявайки едновременно нарушаване на енергийния метаболизъм на тумора, повишаване на оксидативния стрес и стимулиране на имунния отговор. Тяхното разнообразие и гъвкавост в комбинираните схеми на лечение ги правят обещаващ инструмент за следващото поколение противоракови терапии.