Систематичният анализ на вариациите на гена MUTYH помага за по-точна оценка на риска от рак на дебелото черво

Гените се предават от родителите и определят черти като цвят на очите и ръст, както и риска от определени заболявания.

Въпреки че гените, свързани с рака, като BRCA1 и TP53, са сравнително познати, повечето варианти попадат в обща категория, известна като варианти с несигурно клинично значение.

В момента човек с фамилна анамнеза има само ограничен шанс да използва данните от генетичния си скрининг, за да определи риска си от повечето заболявания.

Скорошно проучване от лабораторията на Джейкъб Кицман в Медицинския факултет на Университета в Мичиган разкрива нови насоки за риска, свързан с варианти в ген, свързан с рак на дебелото черво, наречен MUTYH, чиято нормална функция е да поправя ДНК. Статията е публикувана в The American Journal of Human Genetics.

Вариантите на MUTYH могат да причинят образуване на анормални образувания в тялото, особено в дебелото черво, увеличавайки риска от смъртоносен рак на дебелото черво.

Тези варианти също са доста често срещани: до един на всеки 50 души в Съединените щати носи рискови варианти на този ген.

„Наистина е важно да се идентифицира подгрупата от хора, които имат наследствен фамилен рисков фактор, защото за тях превенцията може да бъде животоспасяваща“, каза Кицман, доцент по човешка генетика.

Не всички варианти или мутации са еднакви.

Безсмислените варианти са тези, които „разрушават“ гена, докато синонимните варианти нямат ефект и са доброкачествени.

Така наречените миссенс варианти възникват, когато промяна в ДНК последователността води до създаването на различен протеин.

За да изучат тези варианти, вместо да създават клетъчни или животински модели с един вариант наведнъж и да изучават всички функционални промени, екипът използва смесен модел, създавайки всички възможни варианти на MUTYH, образувайки библиотека от 10 941 варианта.

След това те използваха репортер на система за поправка на ДНК, за да измерят систематично функцията на всеки вариант.

„По принцип, ние вмъкнахме сензор за оксидативно увреждане в клетките, който свети в зелено, ако ремонтът върви добре, и не свети в зелено, ако функцията за ремонт е нарушена“, обясни Кицман.

След това те разделили клетките на две категории: функционални и нефункционални.

Използвайки този метод, те успяха ясно да разграничат безсмислените варианти от синонимните (мълчаливи) варианти.

Те също така характеризираха редица варианти на миссенс, които попадат в средния диапазон с ефекти, лежащи в континуум на функционалност.

Те допълнително потвърдиха клиничното значение на тези MUTYH мутации, като ги сравниха с базата данни ClinVar на Националния център за биотехнологична информация (NCBI), която съдържа варианти, открити чрез генетично тестване и прегледани от клиницисти.

„Оказа се, че някои от мутациите в MUTYH са често срещани в човешките популации и тяхната патогенност беше перфектно уловена от нашия тест“, каза Кицман.

Например, един вариант в междинния диапазон съответства на клиничен вариант, известен с по-късното си начало и по-лека форма на развитие на полипи.

В допълнение към предоставянето на повече доказателства за това какво всъщност означават варианти на несигурно значение, Кицман отбелязва, че този вид функционален анализ би могъл да помогне на хората да вземат по-информирани решения относно превенцията на заболяванията въз основа на тяхната генетична информация.

„Генетичното тестване става все по-често срещано и макар че можем да четем букви в книга, не знаем как да ги превърнем в думи и изречения и как да разберем какво означават тези изречения“, каза Кицман.

„Трябва да продължим да финансираме фундаментални научни изследвания, за да реализираме реални ползи, като например способността да интерпретираме риска от рак от резултатите от генетичните тестове, което би могло да доведе до животоспасяваща превенция.“