Нови публикации
Проучване потвърждава ролята на гена DJ-1 при болестта на Паркинсон
Last reviewed: 03.08.2025
Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.
Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.
Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.
Мутиран ген, наречен DJ-1, причинява рецесивна форма на болестта на Паркинсон, но молекулярният механизъм все още е слабо проучен. За да разберат как DJ-1 хидролизира цикличния 3-фосфоглицеринов анхидрид, силно реактивен, токсичен клетъчен метаболит, изследователи в Япония извършиха молекулярни симулации и биохимични анализи, включително анализ на мутации, потвърждавайки ролята на DJ-1 в патогенезата на наследствената болест на Паркинсон.
Чрез разкриване на аминокиселините, участващи в неговата каталитична активност, тази работа полага основите за бъдещи функционални изследвания на DJ-1. Изследването е публикувано в Journal of Cell Biology.
Генът DJ-1/PARK7, свързан с рецесивна фамилна форма на болестта на Паркинсон, кодира протеина DJ-1, който има потенциална антиоксидантна активност и предпазва клетките от митохондриално увреждане. Приписва му се широк спектър от биохимични функции - от редокс-регулиран шаперон и транскрипционен регулатор до глиоксилаза, цистеинова протеаза и циклична 3-фосфоглицеринова анхидрид (cPGA) хидролаза - но точната му функция остава неясна.
Няколко факта за DJ-1 обаче показват, че основната му роля може да е в хидролизата на cPGA. Тази ензимна функция е в съответствие с молекулярната структура на DJ-1 и съобщената по-рано естерна активност може да отразява ролята му в хидролизата на cPGA. Нестабилността на cPGA прави този субстрат труден за експериментално използване, което ограничава разбирането ни за ролята на DJ-1 в превръщането на този реактивен страничен продукт на гликолизата в детоксикиран 3-фосфоглицерат (3PG).
За да разрешат тази мистерия, екип от изследователи, ръководен от професор Нориюки Мацуда и доцент Йошитака Мориваки от Института за интегрирани изследвания към Science Tokyo, комбинираха молекулярни симулации с биохимични анализи и разкриха каталитичния механизъм на хидролизата на cPGA от протеина DJ-1.
„Мутационният анализ, насочен към идентифициране на аминокиселинни остатъци, критични за активността на cPGA хидролазата, досега е ограничен до остатък C106 и не е предложен структурен модел на комплекса cPGA-DJ-1 или механизма на хидролиза“, обяснява Мацуда, описвайки мотивацията за своето изследване.
За да демонстрират молекулярния механизъм на хидролизата на cPGA, екипът е изследвал структурата на DJ-1 комплекса с cPGA. Молекулярно-динамичните симулации на този комплекс разкриха ключовите аминокиселини, които образуват „мястото на свързване“ на DJ-1 и са отговорни за разпознаването и свързването на cPGA.
След това те мутирали тези аминокиселинни остатъци, за да изяснят детайлите на механизма на хидролизата на cPGA. Тези експерименти разкрили, че остатъците E15 и E18 са важни за образуването на каталитичния джоб и установяването на водородни връзки с молекулата cPGA. Остатъците G74, G75 и C106 участват в стабилизирането и образуването на тетраедричния междинен продукт в реакционния път, докато A107 и P158 определят съответно образуването на водородни връзки с функционалните групи на cPGA и образуването на мястото на свързване на cPGA.
Важно е, че изследователите показаха, че делецията на P158 и миссенс мутация в A107 (също открита при фамилна болест на Паркинсон) напълно премахват активността на DJ-1 хидролазата спрямо cPGA in vitro, потвърждавайки патофизиологичните последици от DJ-1 мутациите. Въз основа на тези резултати екипът предложи нов шестетапен молекулярен модел на DJ-1 хидролазната реакция.
За да оценят физиологичното значение на DJ-1, изследователите сравнили активността на cPGA хидролазата в клетки от див тип и DJ-1 нокаут клетки. В DJ-1 нокаут клетките, активността на cPGA хидролазата е значително намалена, което води до натрупване на cPGA-модифицирани метаболити. Това показва, че cPGA е основната физиологична цел на известните DJ-1 субстрати и наблюдаваните мутации водят до пълна загуба на хидролизната функция на cPGA.
Обобщавайки своите открития, Мориваки и Мацуда заключават:
„Вярваме, че молекулярният механизъм, който представяме, ще осигури солидна основа за бъдещи функционални изследвания на DJ-1 и ще задълбочи разбирането ни за патогенезата на наследствената болест на Паркинсон.“