Открито е, че антибиотикът лоламицин убива опасни бактерии, без да уврежда чревния микробиом.

Скорошно проучване, публикувано в списание Nature, установи, че американски учени са разработили и открили нов селективен антибиотик, наречен лоламицин, който е насочен към липопротеиновата транспортна система в грам-отрицателните бактерии. Изследователите са установили, че лоламицинът е ефективен срещу мултирезистентни грам-отрицателни патогени, показва ефикасност при модели на инфекции при мишки, запазва чревния микробиом и предотвратява вторични инфекции.

Антибиотиците могат да нарушат чревния микробиом, което води до повишена чувствителност към патогени като C. difficile и увеличава риска от стомашно-чревни, бъбречни и хематологични проблеми. Повечето антибиотици, независимо дали са грам-положителни или широкоспектърни, увреждат чревните колонии и причиняват дисбиоза. Въздействието само на грам-отрицателните антибиотици върху микробиома е неясно поради тяхната рядкост. Тяхното откриване е трудно, тъй като повечето антибиотични мишени са общи както за грам-положителните, така и за грам-отрицателните бактерии. Тъй като чревният микробиом съдържа много грам-отрицателни бактерии, безразборното приложение на антибиотици като колистин може да причини значителна дисбиоза, ограничавайки употребата им.

Въпреки нарастващата нужда от нови антибактериални средства за Грам-отрицателни бактерии, дължаща се на персистиращи инфекции, през последните 50 години Агенцията по храните и лекарствата (FDA) не е одобрила нов клас антибиотици. Откритията се усложняват от сложната мембранна структура и ефлуксните помпи на Грам-отрицателните бактерии. Разработването на антибиотик само за Грам-отрицателни бактерии, който запазва микробиома, изисква насочване към важен протеин, уникален за Грам-отрицателните бактерии, със значителни разлики в хомологията между патогенните и коменсалните бактерии. В това проучване учените разработиха и докладваха за нов антибиотик, наречен лоламицин, който е насочен към периплазмената липопротеинова Lol транспортна система, важна за различни Грам-отрицателни патогени.

В това проучване изследователите са се насочили към LolCDE, ключов компонент на Lol системата при грам-отрицателните бактерии. Проведени са скринингови изследвания за откриване на потенциални инхибитори на тази система, които след това са синтезирани и оценени. Ефикасността на лоламицин е тествана срещу мултирезистентни клинични изолати на E. coli, K. pneumoniae и E. cloacae. Проведени са проучвания за чувствителност с лоламицин и други съединения.

Разработени са мутанти, резистентни на лоламицина, и са сравнени по отношение на годност. Бактерицидната активност на лоламицина е изследвана с помощта на криви на растеж. Използвана е конфокална микроскопия за наблюдение на фенотипните промени в целевите бактерии. Молекулярно моделиране и динамични симулации, ансамбъл докинг и клъстерен анализ са използвани за изследване на местата на свързване и механизма на инхибиране на лоламицина.

Освен това, мишките са третирани с пиридинпиразол (съединение 1) и лоламицин интраперитонеално в продължение на три дни. Проведени са фармакокинетични проучвания за оценка на бионаличността на лоламицин. Използвани са модели на инфекция за сравняване на ефикасността на лоламицин и съединение 1 при лечението на пневмония и сепсис, като лоламицин е прилаган и перорално. Микробиомите на мишките са анализирани с помощта на техните фекални проби чрез 16S рибозомно РНК секвениране. Освен това, третираните с антибиотици мишки са били изложени на C. difficile, за да се оцени способността им да се отърват от патогена самостоятелно.

Лоламицин, инхибитор на LolCDE комплекса, демонстрира висока активност срещу специфични Грам-отрицателни патогени с ниско натрупване в E. coli. Лоламицин демонстрира селективност, като щади както Грам-положителни, така и Грам-отрицателни коменсални бактерии. Той показва минимална токсичност за клетките на бозайниците и остава ефективен в присъствието на човешки серум. Лоламицин демонстрира висока активност срещу мултирезистентни клинични изолати на E. coli, K. pneumoniae и E. cloacae. Лоламицин превъзхожда други съединения, като показва тесен диапазон от минимални инхибиторни концентрации и ефикасност срещу мултирезистентни щамове.

Секвенирането на lolCDE в резистентни щамове не разкри мутации, свързани с резистентност към лоламицин, което подчертава потенциала му като обещаващ кандидат за антибиотик. Лоламицин показа ниска честота на резистентност сред щамовете. Протеините LolC и LolE бяха идентифицирани като мишени, със специфични мутации, свързани с резистентност. Лоламицин проявява или бактерицидна, или бактериостатична активност срещу тестваните бактерии. Наблюдавано е подуване на третираните с лоламицин клетки, което предполага нарушен транспорт на липопротеини. Мутантите, резистентни на лоламицин, показаха променени фенотипни отговори на лечението, потвърждавайки участието на LolC и LolE.

Лоламицинът нарушава транспорта на липопротеините чрез конкурентно инхибиране на свързването при BS1 и BS2. Установено е, че хидрофобните взаимодействия са доминиращи, което обяснява намалената ефикасност на съединенията с първични амини. Мутациите, придаващи резистентност, повлияват афинитета на свързване на лоламицин, подчертавайки ролята им в дестабилизирането на местата на свързване. Лоламицинът показва по-висока ефикасност в сравнение със съединение 1 при намаляване на бактериалното натоварване и повишаване на преживяемостта в модели на инфекции, включващи мултирезистентни бактерии като E. coli AR0349, K. pneumoniae и E. cloacae.

Пероралното приложение на лоламицин демонстрира значителна бионаличност и ефикасност, намалявайки бактериалното натоварване и увеличавайки преживяемостта при мишки, заразени с колистин-резистентна E. coli. Лоламицинът има минимално въздействие върху чревния микробиом, като същевременно запазва неговото богатство и разнообразие в сравнение с амоксицилин и клиндамицин. Мишките, третирани с лоламицин, и контролните групи показват минимална колонизация с C. difficile. За разлика от това, мишките, третирани с амоксицилин или клиндамицин, не успяват да се изчистят от C. difficile, показвайки висока колонизация по време на целия експеримент.

В заключение, това пионерско проучване идентифицира лоламицина като специфичен антибиотик, който има потенциал да минимизира увреждането на чревния микробиом и да предотврати вторични инфекции. Необходими са допълнителни проучвания и клинични изпитвания, за да се потвърди клиничната приложимост на лекарството. В бъдеще, ефектът на лоламицина върху запазването на микробиома може да осигури значителни предимства пред настоящите широкоспектърни антибиотици в клиничната практика, подобрявайки резултатите при пациентите и цялостното им здраве.