Нова терапия, базирана на mRNA, е обещаваща за регенерация на сърцето след инфаркт

Инфарктите остават една от водещите причини за смърт и инвалидност в световен мащаб. Продължаващата загуба на сърдечни мускулни клетки – кардиомиоцити – и ограничената способност на сърцето да се регенерира често водят до хронична сърдечна недостатъчност. Съвременните стратегии за лечение овладяват симптомите, но не обръщат основното увреждане.

Сега изследователи от Медицинския факултет „Луис Кац“ към Университета Темпъл са идентифицирали нова стратегия, която би могла да помогне за възстановяване на увредената сърдечна тъкан чрез реактивиране на важен генен маркер за развитието.

В проучване, публикувано в списание Theranostics, мултидисциплинарен екип, ръководен от д-р Радж Кишор, професор в Laura H. Carnell, председател на катедрата Vera J. Goodfriend по сърдечно-съдови науки и член на Центъра за открития в стареенето и сърдечно-съдовите заболявания към Temple's, описва как генът PSAT1, доставен с помощта на синтетична модифицирана информационна РНК (modRNA), може да стимулира възстановяването на сърдечния мускул и да подобри сърдечната функция след инфаркт.

Това проучване представлява важна стъпка напред в разработването на регенеративни лечения за коронарна болест на сърцето.

„PSAT1 е ген, който е силно експресиран в ранен етап от развитието, но става практически неактивен в сърцето на възрастния човек“, каза д-р Кишор. „Искахме да проучим дали реактивирането на този ген в тъканта на сърцето на възрастния човек може да насърчи регенерацията след нараняване.“

За да тестват тази хипотеза, изследователите синтезирали PSAT1-modRNA и я инжектирали директно в сърцата на възрастни мишки веднага след инфаркт. Целта била да се събудят регенеративните сигнални пътища – по-специално тези, свързани с клетъчното оцеляване, пролиферация и ангиогенеза – които са активни по време на развитието, но са латентни при възрастни.

Резултатите бяха впечатляващи. Мишките, получаващи PSAT1-modRNA, показаха значително увеличение на пролиферацията на кардиомиоцити, намалено образуване на тъканни белези, подобрено образуване на кръвоносни съдове и значително подобрена сърдечна функция и преживяемост в сравнение с контролната група.

Механично, беше показано, че PSAT1 активира пътя на синтез на серин (SSP), ключова метаболитна мрежа, участваща в синтеза на нуклеотиди и клетъчната устойчивост на стрес. Активирането на SSP води до намаляване на оксидативния стрес и увреждането на ДНК, ключови фактори за смъртта на кардиомиоцитите след инфаркт.

По-нататъшни изследвания разкриха, че PSAT1 се регулира транскрипционно от YAP1, известен двигател на регенеративната сигнализация. PSAT1, от своя страна, насърчава ядрената транслокация на β-катенин, протеин, критичен за повторното влизане в клетъчния цикъл на кардиомиоцитите. Важно е, че проучването също така демонстрира, че инхибирането на SSP отменя благоприятните ефекти на PSAT1, подчертавайки централната роля на този път в сърдечното възстановяване.

„Нашите резултати показват, че PSAT1 е главен регулатор на сърдечното възстановяване след нараняване“, обясни д-р Кишор. „Активирането на PSAT1 от modRNA позволява регенеративни програми в сърцето, които обикновено не са налични в тъканите на възрастните.“

Последиците от изследването са широки. Технологията modRNA, която наскоро трансформира разработването на ваксини, предоставя гъвкава и ефикасна платформа за доставяне на гени като PSAT1 с висока специфичност и ограничени странични ефекти. Освен това, за разлика от вирусните генни терапии, modRNA не се интегрира в генома, което намалява риска от дългосрочни усложнения.

„Това проучване открива нова терапевтична перспектива за коронарна артериална болест“, каза д-р Кишор. „То отваря вратата за по-нататъшни изследвания на стратегиите на мРНК за регенериране на увредени органи.“

След това изследователите планират да оценят безопасността, дълготрайността и оптимизацията на прилагането на терапия, базирана на PSAT1, при големи животински модели. Те също така целят да подобрят контрола върху времето и локализацията на генната експресия, които са ключови за клиничното приложение.

„Въпреки че тази работа е в предклиничен етап, тя представлява трансформативна стъпка към терапия, която не само лекува сърдечна недостатъчност, но и помага за предотвратяването ѝ, като възстановява сърцето отвътре навън“, добави д-р Кишор.