Лъчетерапията помага за преодоляване на резистентността към имунотерапия при някои видове рак

Чрез активиране на имунната система, лъчетерапията прави определени тумори, резистентни на имунотерапия, податливи на лечение, което води до положителни резултати за пациентите, според ново проучване, ръководено от учени от Института за имунна онкология Bloomberg-Kimmel в Онкологичния център Johns Hopkins Kimmel и Холандския онкологичен институт.

В проучване, публикувано в списанието Nature Cancer, учените са разгледали подробно молекулярната биология на недребноклетъчния рак на белия дроб, за да разберат какво се случва на клетъчно и молекулярно ниво с течение на времето, когато ракът се лекува с лъчетерапия, последвана от имунотерапия, или само с имунотерапия.

Те открили, че лъчетерапията, комбинирана с имунотерапия, индуцира системен противотуморен имунен отговор при рак на белия дроб, който обикновено не реагира на имунотерапия. Комбинираната терапия също така показва подобрен клиничен отговор при пациенти, чиито тумори показват признаци на резистентност към имунотерапия.

Клинично резултатите показват, че лъчетерапията може да помогне за преодоляване на резистентността към имунотерапия при някои пациенти.

„За подгрупа от рак на белия дроб, при които обикновено не очакваме терапевтичен отговор, лъчетерапията може да бъде особено ефективна, за да помогне за заобикаляне на първичната резистентност към имунотерапия; това може да се отнася и за придобитата резистентност“, каза старшият автор на изследването Валсамо („Елса“) Анагносту, доктор по медицина, съдиректор на Програмата за тумори на горния въздушен и храносмилателен тракт, директор на Биоархивите по торакална онкология, ръководител на Групата за прецизен онкологичен анализ, съдиректор на Панела по молекулярна онкология и съдиректор на Центъра за прецизна медицина при рак на белия дроб към Университета Джонс Хопкинс.

Учените отдавна се стремят да разберат по-добре защо някои тумори стават резистентни на имунотерапия - лечебна стратегия, която използва собствената имунна система на организма за борба с раковите клетки - и как да прекъснат тази резистентност.

Лъчетерапията е предложена като възможен начин за индуциране на системен имунен отговор чрез уникален феномен, наречен абскопален ефект.

Облъчването на първичния туморен участък обикновено убива туморните клетки и освобождава тяхното съдържание в локалната микросреда. Понякога имунната система разпознава това съдържание, „научава“ молекулярния отпечатък на тумора и след това активира имунни клетки в цялото тяло, за да атакуват раковите клетки в други области на тумора, които не са били обект на радиация, включително тези, далеч от първичния участък.

Поради този ефект, лъчетерапията би могла потенциално да подобри ефективността на имунотерапията срещу рак, дори в области, които не са били облъчени. Въпреки това, малко се знае за молекулярната биология на абскопалния ефект или как да се предвиди кога и при кои пациенти ще се появи.

За да проучат това явление, Анагносту и нейните колеги са взели проби от пациенти с рак на белия дроб в различни моменти по време на лечението им и от различни места в тялото, не само от първичния тумор.

Те си сътрудничиха с Вилемийн Тилен и Пол Баас от Холандския институт по рака, които провеждаха клинично изпитване фаза II, разглеждащо ефекта от лъчетерапията, последвана от имунотерапия, по-специално инхибитора на PD-1 пембролизумаб.

С помощта на Тилен и Баас, екипът на Анагносту анализира 293 кръвни и туморни проби от 72 пациенти, взети в началото и три до шест седмици след началото на лечението. Пациентите в контролната група са получили само имунотерапия, докато експерименталната група е получила лъчетерапия, последвана от имунотерапия.

След това екипът извърши мулти-омични анализи на пробите – тоест, те комбинираха различни „-омични“ инструменти, включително геномика, транскриптомика и различни клетъчни анализи, за да характеризират задълбочено какво се случва с имунната система системно и в локалната микросреда на тумори, които не са били директно изложени на радиация.

По-специално, екипът се фокусира върху имунологично „студени“ тумори – тумори, които обикновено не реагират на имунотерапия. Тези тумори могат да бъдат идентифицирани чрез определени биомаркери: ниско мутационно натоварване, липса на експресия на PD-L1 протеин или наличие на мутации в Wnt сигналния път.

След лъчетерапия и имунотерапия, екипът установи, че „студените“ тумори, тези далеч от мястото на облъчване, са претърпели значителна реорганизация на туморната микросреда. Анагносту описва това като „затопляне“ на туморите – преход от ниска или липсваща имунна активност към възпалени области с изразена имунна активност, включително разширяване на нови и съществуващи Т-клетъчни популации.

„Нашите резултати подчертават как радиацията може да засили системния противотуморен имунен отговор при рак на белия дроб, който е малко вероятно да реагира само на имунотерапия“, каза водещият автор на изследването Джъстин Хуанг, който ръководи мултиомичните анализи.

„Нашата работа подчертава стойността на международното и интердисциплинарно сътрудничество при пренасянето на знанията за раковата биология на клинично ниво.“ Хуанг беше удостоен с наградата за изследвания „Пол Ерлих“ за 2025 г. в знак на признание за революционни открития на млади изследователи и техните ръководители в Медицинския факултет на Университета „Джонс Хопкинс“.

Работейки с Кели Смит, доктор по медицина, доцент по онкология в Онкологичния център „Кимел“ и изследовател в Института за имунна онкология „Блумбърг-Кимел“, екипът на Анагносту се фокусира върху пациенти, постигнали дългосрочна преживяемост с комбинирана лъчетерапия и имунотерапия, и проведе функционален тест, за да види какво правят Т-клетките на тези пациенти в тялото.

В клетъчни култури те потвърдиха, че Т-клетките, които се разширяват при пациенти, получаващи лъчетерапия и имунотерапия, наистина разпознават специфични неоантигени, свързани с мутации в туморите на пациентите.

Накрая, чрез проследяване на резултатите от лечението на пациентите в клиничното изпитване, екипът отбеляза, че пациентите с имунологично студени тумори, които са били „затоплени“ чрез лъчетерапия, са имали по-добри резултати от лечението, отколкото тези, които не са получили лъчетерапия.

„Това беше невероятно вълнуващо и наистина завърши целия процес“, казва Анагносту. „Не само документирахме абскопалния ефект, но и свързахме имунния отговор с клиничните резултати при тумори, за които обикновено не се очаква да реагират на имунотерапия.“

Използвайки проби от същите групи пациенти, екипът сега работи по картографиране на реакцията на организма към имунотерапия чрез откриване на циркулираща туморна ДНК (ctDNA) в кръвта. Работата беше представена на 28 април на годишната среща на Американската асоциация за изследване на рака в Чикаго.