Лекарството LM11A-31 забавя прогресията на болестта на Алцхаймер при изпитване

В скорошно проучване, публикувано в Nature Medicine, изследователите проведоха рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 2а, за да изследват безопасността и ефективността на LM11A-31 при лечението на болестта на Алцхаймер (AD) чрез модулиране на р75 невротрофиновия рецептор (p75NTR).

БА с късно начало е най-честата форма на деменция, характеризираща се със синаптична недостатъчност, дегенерация и загуба на нервни клетки. Въпреки че двете основни лекарства за лечение на AD са насочени към натрупването на анормален амилоид-β или тау протеин, те засягат само част от патофизиологията. Друг подход е да се насочите към рецептори и сигнални мрежи, които влияят върху основните биологични пътища. Предклиничните проучвания показват, че модулирането на p75NTR с новата малка молекула LM11A-31 намалява синаптичната загуба, причинена от амилоид и патологичен тау.

Описание на изследването

В това рандомизирано клинично изпитване изследователите проучиха дали LM11A-31 може да забави прогресирането на болестта на Алцхаймер чрез модулиране на p75NTR при хора.

На участниците в проучването са дадени перорални капсули LM11A-31 в дози от 200 mg и 400 mg или плацебо в съотношение 1:1:1 на 242 пациенти с лека до умерена астма в продължение на 26 седмици. Участниците са имали биологично потвърдена болест на Алцхаймер (ниво на амилоид β протеин 42 (Aβ42) в цереброспиналната течност под 550 ng/L или съотношение Aβ42:β40 под 0,89), диагностицирана съгласно критериите на McKhann, с резултати от Mini Psychiatric SE (MMSE) от 18 до 26, Резултати от скала за гериатрична депресия (GDS) под 5,0, резултати от модифицирана исхемична скала на Hacinski (HIS) ≤ 4,0, формално образование ≥ 8 години и предишен когнитивен спад ≥ 6 месеца.

Отговарящите на условията участници са приемали ацетилхолинестеразни инхибитори (AChEI) или частични NMDA рецепторни антагонисти ≥ 3 месеца преди включването в проучването. Те не са приемали забранени лекарства като антипсихотици, бензодиазепини, антиепилептични лекарства, седативи, централно активни антихипертензивни лекарства, ноотропи (с изключение на гинко билоба) или аналгетици, съдържащи опиоиди.

Основният резултат от проучването беше безопасността и поносимостта на лекарствата, оценени от Колумбийската скала за оценка на суицидните идеи и тежестта на поведението (C-SSRS), жизнените показатели, кръвното налягане и хематологичните параметри. Структурен магнитен резонанс (sMRI), флуородезоксиглюкозна позитронно-емисионна томография (FDG-PET) и биомаркери на цереброспиналната течност (CSF) бяха използвани за оценка на вторичните когнитивни резултати. Индикаторите за AD включват тау, фосфорилиран при Thr181, общ тау протеин, Aβ40, Aβ42 и AChE активност. Екипът използва индивидуализиран невропсихологичен тест за оценка на вторичните когнитивни резултати в началото, седмици 12 и 26.

Резултати от изследване

Проучването установи, че LM11A-31 е безопасен и се понася добре, без значителни опасения за безопасността. Най-честите нежелани реакции включват главоболие, диария, еозинофилия и назофарингит, като стомашно-чревните проблеми и еозинофилията са основните причини за спиране на лекарството. Имаше повече прекъсвания в групата на 400 mg в сравнение с групите на 200 mg и плацебо. MRI не разкрива опасения за безопасността на лекарството, включително аномалии, свързани с амилоид. Няма значителни разлики в когнитивните резултати или амилоидните аномалии между двете групи на лечение.

А. Анализите на двуфакторни смесени модели на ковариация изследват взаимодействията между лечението (лекарство или плацебо) и времето (преди или след лечението). Еднопосочен t-контраст, изследващ хипотезата за взаимодействие (лекарството забавя прогресията в сравнение с плацебо) показа, че лечението с LM11A-31 забавя надлъжната дегенерация (леви панели) и хипометаболизъм на глюкозата (десни панели) в групата, лекувана с лекарство (cMRI, n = 127; PET, n = 121), в сравнение с плацебо групата (sMRI, n = 66; PET, n = 62). Воксели, показващи това взаимодействие, са показани при некоригирания праг P < 0,05 (пурпурен цвят) върху специфична за популацията кортикална повърхност. Лявото и дясното полукълбо са показани съответно в горния и долния ред. Мозъчните региони, показващи взаимодействия, несъвместими с хипотезата, са показани на Фигура 7 в Допълнителните данни.
b. Общ брой воксели в предварително дефинирани уязвими мозъчни региони на AD (обща площ на кръгови диаграми), показващи или съвместимо с хипотеза взаимодействие (магентен цвят), или несъвместимо с хипотеза взаимодействие (жълт цвят) във всяка от модалностите за изобразяване (cMRI, ляв панел; FDG PET, десен панел) при все по-либерални некоригирани P прагове < 0.01 и P

LM11A-31 ефективно намалява увеличението на Aβ42 и Aβ40 в CSF в сравнение с плацебо групата. Лекарството също така показа намаляване на средната годишна процентна промяна в пресинаптичния протеинов биомаркер SNAP25 и намаляване на постсинаптичния биомаркер NG, което показва забавяне на загубата на пресинаптичните и постсинаптичните връзки. LM11A-31 също така намалява растежа на YKL40, което води до намалени MMSE резултати и повишени ADAS-Cog-13 резултати. Лекарството също така намалява загубата на сиво вещество във фронталния лоб и задния париетален кортекс и намалява метаболизма на глюкозата в области като енториналния кортекс, темпоралния кортекс, хипокампуса, островния кортекс и префронталния кортекс.

Заключение

Изследването заключава, че модулирането на p75NTR от LM11A-31 е подходящо за по-големи клинични изпитвания. LM11A-31 отговаря на основния критерий за безопасност и се понася добре от пациенти с леки до тежки форми на астма. Резултатите показват необходимостта от допълнителни проучвания с по-дълга продължителност на лечението, за да се оцени осъществимостта на използването на малки молекули за регулиране на p75NTR като модифицираща заболяването терапия при AD. Проучването установи, че LM11A-31 значително повлиява няколко биомаркера, включително Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG и YKL40, което показва отслабване на патологичното развитие. Бъдещи проучвания могат да оценят допълнителни показатели за глиално здраве.