Открит е антибиотик, лоламицин, който убива опасни бактерии, без да уврежда чревния микробиом
Последно прегледани: 14.06.2024
Цялото съдържание на iLive е медицински прегледано или е проверено, за да се гарантира възможно най-голяма точност.
Имаме строги насоки за снабдяване и само свързваме реномирани медийни сайтове, академични изследователски институции и, когато е възможно, медицински проучвания, които се разглеждат от специалисти. Имайте предвид, че номерата в скоби ([1], [2] и т.н.) са линкове към тези проучвания.
Ако смятате, че някое от съдържанието ни е неточно, остаряло или под съмнение, моля, изберете го и натиснете Ctrl + Enter.
Неотдавнашно проучване, публикувано в Nature, показа, че учени от САЩ са разработили и открили нов селективен антибиотик, наречен лоламицин, който е насочен към транспортната система на липопротеините при грам-отрицателни бактерии. Изследователите откриха, че лоламицинът е ефективен срещу мултирезистентни грам-отрицателни патогени, ефективен е при модели на инфекция на мишки, запазва чревния микробиом и предотвратява вторични инфекции.
Антибиотиците могат да нарушат микробиома на червата, което води до повишена чувствителност към патогени като C. Difficile и увеличава рисковете от стомашно-чревни, бъбречни и хематологични проблеми. Повечето антибиотици, независимо дали са грам-положителни или широкоспектърни, увреждат чревните коменсали и причиняват дисбиоза. Въздействието на само грам-отрицателните антибиотици върху микробиома е неясно поради тяхната рядкост. Откриването им е трудно, тъй като повечето антибиотични мишени се споделят от Грам-положителни и Грам-отрицателни бактерии. Тъй като микробиомът на червата съдържа разнообразие от грам-отрицателни бактерии, антибиотиците, които се размножават, като колистин, могат да причинят значителна дисбиоза, което ограничава употребата им.
Въпреки нарастващата нужда от нови антибактериални средства за грам-отрицателни бактерии поради резистентни инфекции, през последните 50 години не е одобрен нов клас от Администрацията по храните и лекарствата (FDA). Откриването се усложнява от сложната структура на мембраната и ефлуксните помпи на грам-отрицателните бактерии. Разработването на само Грам-отрицателен антибиотик, който запазва микробиома, изисква насочване към важен протеин, уникален за Грам-отрицателните бактерии, със значителни разлики в хомологията между патогенни и коменсални бактерии. В това проучване учените разработиха и съобщиха за нов антибиотик, наречен лоламицин, който е насочен към транспортната система на периплазмения липопротеин Lol, важна за различни грам-отрицателни патогени.
В това проучване учените са се насочили към LolCDE, ключов компонент на системата Lol в грам-отрицателните бактерии. Бяха проведени проверки за намиране на потенциални инхибитори на тази система, които след това бяха синтезирани и оценени. Ефективността на лоламицин е тествана срещу мултирезистентни клинични изолати на E. Coli, K. Pneumoniae и E. Cloacae. Проучвания за чувствителност са проведени с лоламицин и други съединения.
Бяха разработени устойчиви на лоламицин мутанти и сравнени за годност. Бактерицидният ефект на лоламицина е изследван с помощта на криви на растеж. Използвана е конфокална микроскопия за наблюдение на фенотипни промени в целевите бактерии. Молекулярно моделиране и динамични симулации, ансамбъл докинг и клъстерен анализ бяха използвани за изследване на местата на свързване и механизма на инхибиране на лоламицин.
В допълнение, мишките бяха третирани с пиридин пиразол (съединение 1) и лоламицин интраперитонеално в продължение на три дни. Проведени са фармакокинетични проучвания за оценка на бионаличността на лоламицин. Използвани са инфекциозни модели за сравняване на ефективността на лоламицин и съединение 1 при лечението на пневмония и септицемия, като лоламицин също се прилага перорално. Микробиомите на мишките бяха анализирани с помощта на техните фекални проби чрез секвениране на 16S рибозомна РНК. Освен това мишки, третирани с антибиотици, бяха изложени на C. Difficile, за да се оцени способността им сами да изчистят патогена.
Лоламицин, инхибитор на комплекса LolCDE, е показал висока активност срещу специфични грам-отрицателни патогени с ниско натрупване в E. Coli. Лоламицинът показа селективност, запазвайки както грам-положителните, така и грам-отрицателните коменсални бактерии. Той показа минимална токсичност за клетките на бозайници и остана ефективен в присъствието на човешки серум. Лоламицин демонстрира висока активност срещу мултирезистентни клинични изолати на E. Coli, K. Pneumoniae и E. Cloacae. Лоламицинът превъзхожда други съединения, показвайки тесен диапазон от минимални инхибиторни концентрации и ефективност срещу мултирезистентни щамове.
Секвенирането на lolCDE в резистентни щамове не разкрива мутации, свързани с резистентност към лоламицин, което подчертава неговия потенциал като обещаващ кандидат за антибиотик. Лоламицин показва ниска честота на резистентност сред щамовете. Протеините LolC и LolE бяха идентифицирани като мишени, със специфични мутации, свързани с резистентност. Лоламицинът показва бактерицидни или бактериостатични ефекти срещу тестваните бактерии. Наблюдава се подуване на клетките, третирани с лоламицин, което показва нарушение на липопротеиновия транспорт. Резистентните на лоламицин мутанти показват променен фенотипен отговор на лечението, което предполага участието на LolC и LolE.
Лоламицин нарушава липопротеиновия транспорт чрез конкурентно инхибиране на свързването в местата BS1 и BS2. Хидрофобните взаимодействия се оказват основните, обясняващи намаляването на ефективността на съединения с първични амини. Резистентните мутации повлияват афинитета на свързване на лоламицин, подчертавайки тяхната роля в дестабилизирането на местата на свързване. Лоламицин показа превъзходна ефикасност в сравнение със Съединение 1 при намаляване на бактериалното натоварване и увеличаване на преживяемостта при модели на инфекция, включващи мултирезистентни бактерии като E. Coli AR0349, K. Pneumoniae и E. Cloacae.
Оралното приложение на лоламицин показа значителна бионаличност и ефикасност, намалявайки бактериалното натоварване и увеличавайки преживяемостта на мишки, заразени с резистентни на колистин E. Coli. Лоламицин има минимални ефекти върху чревния микробиом, запазвайки неговото богатство и разнообразие в сравнение с амоксицилин и клиндамицин. Минимална колонизация с C. Difficile се наблюдава при мишки и контролни животни, третирани с лоламицин. Обратно, мишки, третирани с амоксицилин или клиндамицин, не успяха да изчистят C. Difficile, показвайки висока колонизация по време на експеримента.
В заключение, това пионерско проучване идентифицира лоламицин като специфичен антибиотик, който има потенциала да сведе до минимум увреждането на чревния микробиом и да предотврати вторични инфекции. Необходими са допълнителни изследвания и клинични изпитвания, за да се потвърди клиничната полезност на лекарството. В бъдеще ефектите на лоламицин за запазване на микробиома могат да осигурят значителни предимства пред настоящите широкоспектърни антибиотици в клиничната практика, подобрявайки резултатите на пациентите и цялостното здраве.