Нов подход блокира адаптацията на раковите клетки и удвоява ефективността на химиотерапията

В напълно нов подход към лечението на рак, биомедицински инженери от Северозападния университет удвоиха ефективността на химиотерапията в експеримент с животни.

Вместо да атакува директно рака, тази уникална стратегия предотвратява раковите клетки да еволюират и да станат резистентни към лечението, което прави заболяването по-податливо на съществуващите лекарства. Този подход не само на практика унищожи заболяването в клетъчни култури, но и значително подобри ефективността на химиотерапията при миши модели на рак на яйчниците.

Проучването е публикувано в списанието Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Раковите клетки са чудесни адаптори“, казва Вадим Бакман от Северозападния университет, който ръководи изследването. „Те могат да се адаптират към почти всичко. Първо, те се научават как да избягват имунната система. След това се научават как да устояват на химиотерапия, имунотерапия и лъчетерапия. Когато станат резистентни към тези лечения, те живеят по-дълго и придобиват нови мутации. Не искахме да убиваме раковите клетки директно. Искахме да им отнемем суперсилата - вродената им способност да се адаптират, променят и избягват.“

Бакман е професор по биомедицинско инженерство и медицина „Семейство Сакс“ в Инженерното училище „Маккормик“ към Северозападния университет, където ръководи Центъра за физическа геномика и инженерство. Той е и член на Комплексния онкологичен център „Робърт Х. Леури“, Института по химия на жизнените процеси и Международния институт по нанонауки.

Хроматинът е ключът към оцеляването при рак

Ракът има много отличителни черти, но една черта е в основата на всички тях: неговата неумолима способност да оцелява. Дори когато имунната система и агресивните медицински лечения атакуват тумора, ракът може да се свие или да забави растежа си, но рядко изчезва напълно. Въпреки че генетичните мутации допринасят за резистентност, те се случват твърде бавно, за да обяснят бързата реакция на раковите клетки на стрес.

В серия от изследвания екипът на Бакман разкри фундаментален механизъм, който обяснява тази способност. Сложната организация на генетичния материал, наречен хроматин, определя способността на рака да се адаптира и да оцелее дори след най-мощните лекарства.

Хроматинът, група макромолекули, включително ДНК, РНК и протеини, определя кои гени са потиснати и кои са експресирани. За да се опаковат двата метра ДНК, които изграждат генома, в пространство само една стотна от милиметъра вътре в клетъчното ядро, хроматинът е изключително компактен.

Чрез комбиниране на изображения, моделиране, системен анализ и in vivo експерименти, екипът на Бекман установи, че 3D архитектурата на този пакет не само контролира кои гени се активират и как клетките реагират на стрес, но също така позволява на клетките физически да кодират „памет“ на модели на генна транскрипция в геометрията на самия пакет.

Триизмерната подредба на генома действа като самообучаща се система, подобна на алгоритъм за машинно обучение. Докато се „учи“, тази подредба непрекъснато се реорганизира в хиляди наноскопични домейни за опаковане на хроматин. Всеки домейн съхранява част от транскрипционната памет на клетката, която определя как клетката функционира.

Препрограмиране на хроматина за подобряване на химиотерапията

В новото проучване, Бакман и колегите му разработиха изчислителен модел, който използва физични принципи, за да анализира как хроматиновото опаковане влияе върху вероятността раковите клетки да оцелеят след химиотерапия. Прилагайки модела към различни видове ракови клетки и класове химиотерапевтични лекарства, екипът установи, че той може точно да предскаже оцеляването на клетките – дори преди началото на лечението.

Тъй като опаковането на хроматина е от решаващо значение за оцеляването на раковите клетки, учените се запитали: какво би се случило, ако архитектурата на опаковката бъде променена? Вместо да създават нови лекарства, те са изследвали стотици съществуващи лекарства, за да намерят кандидати, които биха могли да променят физическата среда вътре в клетъчните ядра и да повлияят на опаковането на хроматина.

В крайна сметка екипът избра целекоксиб, одобрено от FDA противовъзпалително лекарство, което вече се използва за лечение на артрит и сърдечно-съдови заболявания и което като страничен ефект променя опаковката на хроматина.

Експериментални резултати

Чрез комбиниране на целекоксиб със стандартна химиотерапия, изследователите наблюдават значително увеличение на броя на починалите ракови клетки.

В миши модели на рак на яйчниците, комбинация от паклитаксел (често срещано химиотерапевтично лекарство) и целекоксиб намали скоростта на адаптация на раковите клетки и подобри потискането на растежа на тумора, превъзхождайки ефекта на паклитаксел самостоятелно.

„Когато използвахме ниска доза химиотерапия, туморите продължиха да растат. Но след като добавихме кандидат TPR (регулатор на транскрипционната пластичност) към химиотерапията, видяхме много по-значително инхибиране на растежа. Това удвои ефикасността“, каза Бакман.

Възможни перспективи

Тази стратегия би могла да позволи на лекарите да използват по-ниски дози химиотерапия, намалявайки тежките странични ефекти. Това би подобрило значително комфорта на пациентите и техния опит с лечението на рака.

Бекман смята, че препрограмирането на хроматина може да бъде ключово за лечението на други сложни заболявания, включително сърдечно-съдови и невродегенеративни заболявания.