Мозъкът може да се формира от две независими клетъчни линии: изследванията променят разбирането за ранното развитие на нервната система

Учени от Станфордския университет и други американски изследователски центрове представиха данни, които оспорват един от фундаменталните модели на развитие на мозъка. Според проучването, публикувано на 18 септември 2026 г. в Nature Neuroscience, предният мозък, средният мозък и задният мозък може да са възникнали не от един общ неврален предшественик, а от две различни клетъчни популации, които се появяват паралелно по време на гаструлация.

Изследователите нарекли тези популации предна неврална ектодерма и задна неврална ектодерма. Първата дава началото предимно на предния и средния мозък, докато втората дава началото на задния мозък. Освен това, експериментите показват, че тези клетки придобиват своя собствена „съдба“ изключително рано и трудно преминават от един път на развитие към друг.

Популярен доклад от Stanford Medicine описва резултата по поразителен начин: човешкият мозък може да се разглежда като две древни невронни структури, комбинирани в една единствена структура. Научната статия обаче формулира заключението си по-предпазливо: авторите предлагат мозъкът да се разглежда като съставен орган, произхождащ от два родословно ограничени прогениторни клетки – два вида прекурсорни клетки с ограничена съдба. Следователно, не става въпрос буквално за „два мозъка“ при хората, а по-скоро за два различни ембрионални пътя за изграждане на съвременния мозък.

Работата е не само от фундаментално значение. Използвайки нова карта на развитието, учените успяха да генерират моторни неврони от човешки плурипотентни стволови клетки в специфични области на задния мозък, които преди това бяха особено трудни за надеждно отглеждане в лаборатория. Такива модели биха могли потенциално да улеснят изучаването на заболявания, засягащи мозъчния ствол и неговите моторни неврони, включително спинална мускулна атрофия и амиотрофична латерална склероза.

Основният въпрос на изследването	Какво показаха експериментите
Има ли един-единствен предшественик на целия мозък?	Данните подкрепят модела с двата паралелни предшественика.
Предна неврална ектодерма	Дава началото на предния и средния мозък
Задна неврална ектодерма	Дава произход главно на задния мозък
Ключови маркери	OTX2 и GBX2
Кога се случва разделяне	Още по време на гаструлацията
Животински модел	Генетично проследяване на миши клетки
Човешки модел	Плурипотентни стволови клетки ин витро
Допълнителен резултат	Получаване на моторни неврони от ромбомери 5-6 на задния мозък
Еволюционен мащаб	Възможно е механизмът да се запази поне ~550 милиона години.

[1]

Старият модел приемаше един-единствен произход за целия мозък.

Традиционният, опростен модел на ранното развитие приемаше, че първоначално се появява относително унифицирана популация от неврални прогениторни клетки, а след това, по-късно, външни молекулярни сигнали постепенно я разделят на клетки от предния мозък, средния мозък, задния мозък и гръбначния мозък. С други думи, регионалната идентичност се смяташе за относително късно придобиване.

Ранната нервна система обаче се развива изключително бързо. По време на гаструлацията ембрионът се трансформира от относително проста структура в организъм с основни телесни оси и зародишни слоеве. Част от ектодермата се превръща в неврална ектодерма, от която впоследствие се развива нервната система. Именно на този много ранен етап екипът на Кайл Ло решава да проучи евентуалното разминаване на клетъчните линии.

В изследване на миши ембриони, учените откриват две пространствено и молекулярно различни групи SOX2-позитивни клетки. Едната експресира Otx2, а другата Gbx2. Авторите ги определят съответно като предна и задна неврална ектодерма. Те са възникнали почти паралелно и са заели позиции, съответстващи на бъдещите предно-средномозъчни и задни области на мозъка.

Важно е да се отбележи, че това се е случило още преди появата на добре оформени мозъчни региони. По този начин, разликите между бъдещия преден и заден мозък може да се установят много по-рано, отколкото би предположил простият модел на последователна регионализация на един единствен неврален предшественик.

Модел	Как се очаква развитието?
Класическа опростена	Един общ неврален предшественик → последващо разделяне на региони
Нов модел	Две паралелни невронни линии възникват още по време на гаструлацията
OTX2 линия	Преден мозък + среден мозък
Линия GBX2	заден мозък
Основната разлика	Регионалната съдба се определя много по-рано

[2]

Етикетите на клетките показаха, че двете линии почти не се смесват.

За да проверят дали тези клетки наистина имат различна съдба, изследователите са използвали проследяване на генетичния произход при мишки. За задната неврална ектодерма те са използвали система, която им позволява за кратко да маркират клетки, експресиращи Gbx2, с флуоресцентния протеин tdTomato и след това да наблюдават миграцията на тяхното потомство, докато ембрионът се развива.

Маркирани клетки от Gbx2-позитивната задна неврална ектодерма впоследствие бяха открити в задния мозък, но на практика липсваха в Otx2-позитивната предна или средна част на мозъка. Това разпределение се запази не само веднага след гаструлацията, но и на много по-късни етапи от ембрионалното развитие.

В допълнителен експеримент учените използвали системата Sox2-CreER/Confetti, която маркира отделни ранни невронни клетки с различни флуоресцентни маркери. Анализирани са общо 494 клетъчни клъстера от 16 миши ембриона. Клонингите почти винаги са се озовавали или в бъдещия преден/среден мозък, или в задния мозък, което подкрепя съществуването на ранна дивергенция в клетъчния род.

Самото проследяване на родословието разкрива какво се случва с клетките в нормален ембрион, но не доказва, че клетките са физически неспособни да променят съдбата си. Затова авторите допълнили експериментите си с модел на човешки плурипотентни стволови клетки, в който те могли умишлено да изложат предните и задните прогенитори на „неправилни“ сигнали и да тестват дали тяхната идентичност може да бъде променена.

Метод	Задача
Gbx2-CreER + tdTomato	Проследете потомците на задната неврална ектодерма
Sox2-CreER + Конфети	Проследяване на съдбата на отделни ранни невронни клетки
Анализирано	494 клетъчни клъстера от 16 ембриона
Наблюдение	Потомството остава предимно в предната или задната си област
Допълнителна проверка	Промяна на сигналите за диференциация на човешки стволови клетки

[3]

Човешките стволови клетки помагат за възпроизвеждане на мозъчното делене в петриева паничка

Следващата стъпка беше симулиране на първите етапи от човешкото развитие. Плурипотентните стволови клетки първо бяха трансформирани в ранен ектодерм, след което, използвайки комбинации от сигнални молекули, изследователите получиха преден или заден неврален ектодерм. В рамките на приблизително два дни от диференциацията се появиха клетки с отчетливо различни молекулярни характеристики.

За генериране на преден неврален ектодерм е използвана комбинация от сигнали, потискащи няколко ключови пътища на развитие. За генериране на GBX2-позитивен заден неврален ектодерм, изследователите откриха особено важна комбинация от активиране на FGF и ретиноева киселина с едновременно потискане на BMP, TGF-β и WNT сигнализацията. FGF или ретиноева киселина самостоятелно са били недостатъчни за пълното формиране на задната идентичност.

Този резултат беше неочакван, предвид някои предишни лабораторни протоколи. Силна WNT активация често е била използвана за „постериоризация“ на невронните клетки, но новата работа показва, че такъв сигнал може да насочи клетките по-назад – към гръбначния мозък или невромезодермалните прогенитори – вместо да оформи желаната ранна програма на задния мозък.

След това на предните и задните нервни клетки умишлено са били подадени сигнали, които обикновено биха ги накарали да приемат различна регионална съдба. Предният нервен ектодерм обаче е запазил предпочитание към предния/средния мозък, докато задният нервен ектодерм е предпочитал задния мозък. Следователно авторите смятат, че до този момент клетките вече са се присъединили към родословието си, което означава, че потенциалният им обхват за по-нататъшно развитие е значително ограничен.

Какви сигнали насочват ранната неврална ектодерма?

клетъчна линия	Основна бъдеща зона	Характерни признаци
Предна неврална ектодерма	Преден мозък/среден мозък	OTX2
Задна неврална ектодерма	заден мозък	GBX2
За образуването на pNE	FGF + ретиноиден сигнал	Заедно те са необходими за формирането на задната идентичност.
BMP/TGF-β	Бяха потиснати	Улесняване на селекцията на невронни пътища
WNT в ранен pNE	Потиснато	Силната активация може да измести клетките към по-каудална, спинална програма

[4]

„Паметта“ на бъдещия мозък вече е записана в структурата на хроматина.

Генетичната съдба на клетката се определя не само от това кои гени са активни в даден момент. Състоянието на хроматина – комплекс от ДНК и протеини, който определя кои региони на генома са достъпни за клетъчния механизъм и кои остават относително затворени – също е от решаващо значение. Две клетки могат да съдържат практически една и съща ДНК последователност, но да използват напълно различни набори от гени поради различната организация на хроматина.

Авторите изследваха достъпността на хроматина в предния и задния неврален ектодерм, използвайки OmniATAC-seq, и сравниха данните с профилите на генната експресия. Дори на изключително ранен етап съществуваха многобройни разлики в достъпността на геномните регулаторни региони между двата клетъчни типа.

Освен това, тези разлики предсказват бъдещата съдба на клетките. В предния неврален ектодерм, регулаторните области, свързани с образуването на предния мозък, са по-достъпни, докато задните клетки показват хроматинова архитектура, съответстваща на последващото развитие на задния мозък. Свързващите мотиви на транскрипционните фактори също се различават.

По този начин, разделянето на двете линии се оказа по-дълбоко от простото временно активиране на маркерните гени OTX2 и GBX2. Клетките вече бяха епигенетично подготвени за различни пътища на развитие. Авторите сравняват това с два паралелни пътя: външни сигнали могат да регулират движението във всеки път, но превключването от единия към другия става значително по-трудно.

Ниво на разлики	Предна и задна неврална ектодерма
Маркерни гени	OTX2 срещу GBX2
Генна експресия	Различни транскрипционни профили
Хроматин	Различна достъпност на регулаторните сайтове
Транскрипционни фактори	Разнообразни обогатени мотиви
Реакция на сигнали	Ограничена способност за преход към обратната съдба
Резултат	Регионалната идентичност се установява много рано

[5]

Нова схема позволи за първи път надеждно да се получат специфични неврони в задния мозък.

Практическата стойност на откритието стана особено очевидна, когато изследователите се опитаха да използват открития път за получаване на зрели човешки неврони. Преди това учените бяха сравнително успешни в създаването на много видове неврони на предния и средния мозък в култура, но някои клетки на задния мозък се произвеждаха слабо или имаха смесена регионална идентичност.

Авторите предположиха, че проблемът може да се крие в самото начало. Ако изследователят първо формира преден неврален прогенитор и след това се опита да го превърне в заден с късни сигнали, клетката може вече да е твърде здраво обвързана с предна програма. Следователно екипът започна директно със задния неврален ектодерм.

По този начин учените успяват последователно да получат клетки от задния мозък, а след това и моторни неврони от ромбомери 5 и 6. Ромбомерите са временни сегменти на ембрионалния заден мозък, от които се формират определени ядра и невронни вериги на мозъчния ствол. Получените клетки експресират характерни регионални протеини и демонстрират електрически акционни потенциали, което показва функционално съзряване на невроните.

Тези области са особено интересни за изучаване на неврони, които контролират лицевите и фарингеалните мускули, както и други двигателни функции. Възможността за получаване на относително добре дефинирани човешки задномозъчни клетки в лаборатория би могла да подобри клетъчните модели на заболявания, при които съответните неврони са увредени или унищожени.

Какво е получено от човешки стволови клетки?

Етап	Получените клетки
Плурипотентни стволови клетки	Първоначално състояние
Ранен ектодерм	Общ междинен етап
Задна неврална ектодерма	GBX2-позитивен задномозъчен прогенитор
Заден мозък-предшественик	Регионално дефиниран прекурсор
Ромбометри 5-6	Специфична област на задния мозък
Крайният резултат	Функционални моторни неврони
Проверка на функцията	Генериране на акционни потенциали

[6]

Защо резултатът е важен за изследването на ALS и спиналната мускулна атрофия

Структурите на задния мозък и мозъчния ствол осигуряват функции, жизненоважни за живота: регулиране на дишането, сърдечната дейност, съня и редица други автоматични процеси. Неговите двигателни ядра участват и в контрола на преглъщането, езика, лицевите и фарингеалните мускули.

Спиналната мускулна атрофия и амиотрофичната латерална склероза могат да засегнат моторните неврони, включително тези, участващи в преглъщането и дишането. В късните стадии това се превръща в един от най-опасните компоненти на заболяването. Изследването на живи неврони на човешкия мозъчен ствол директно при пациенти обаче е практически невъзможно.

Следователно, клетъчните модели, базирани на плурипотентни стволови клетки, ни позволяват да изучаваме развитието на патологични процеси в лаборатория: например, сравняване на клетки със и без мутация, анализ на промените в генната експресия или тестване на потенциални лекарствени лечения. Колкото по-точно една лабораторна клетка съответства на реален неврон в специфична област на мозъка, толкова по-информативен потенциално става такъв модел.

Настоящото проучване обаче не представлява лечение за ALS или спинална мускулна атрофия, нито демонстрира трансплантация на получените неврони на пациенти. Неговото незабавно постижение е по-прецизен начин за генериране на специфични клетки от задния мозък in vitro. Клиничните приложения, ако се появят, ще изискват значително повече изследвания.

Възможно приложение	Какво предлага новата работа?
БАС	По-точни модели на уязвими неврони на задния мозък
Спинална мускулна атрофия	Възможността за изучаване на моторни неврони от човешки произход
Нарушения на преглъщането	Модел на съответните вериги на двигателя
Развойни изследвания	Възможност за отделно изучаване на предната и задната линия
Тестване за наркотици	Потенциална клетъчна платформа
Лечение на пациенти	Все още не е демонстрирано

Разделът може да е по-стар от този на гръбначните

Друг необичаен резултат от изследването се отнася до еволюцията. Авторите са изследвали ранните ембрионални структури в няколко много отдалечени животински групи и са открили доказателства за сравнимо предно-задно ектодермално деление при мишки, птици, риби и полухордови. По-конкретно, те са анализирали жълъдовия червей, морско животно, изключително различно от хората по своята външна структура.

Хемихордовите и гръбначните животни имат общ прародител, живял преди повече от половин милиард години. Следователно, сходната организация на ранните предни и задни клетъчни популации предполага, че този принцип на разделяне е възникнал преди приблизително 550-600 милиона години, преди появата на гръбначните и вероятно дори преди произхода на хордовите.

Авторите предлагат интригуваща еволюционна интерпретация: съвременните преден и заден мозък може да са еволюирали от древни невронни системи или програми за развитие, които първоначално са били много по-независими и по-късно са станали пространствено интегрирани по време на еволюцията. Тази хипотеза се основава на сравнителна биология на развитието, а не на директно наблюдение на това как два древни органа буквално са се „слили“.

Именно тук популярната концепция за „два мозъка“ изисква най-голямо внимание. Изследването убедително демонстрира две различни ранни линии на развитие, но въпросът дали те наистина някога са съществували като два функционално различни органа в общ прародител е въпрос на еволюционна реконструкция. Самите автори формулират това като модел и вярват, че двете линии може да са били еволюционно запазени в продължение на приблизително 550 милиона години.

Еволюционни данни

Организъм/група	Защо е важно за изследванията?
Мишка	Генетично проследяване на клетъчни линии
Човек	Плурипотентни стволови клетки
Пиле	Сравнителен анализ на ембрионалното развитие
Данио рерио	Проверка на целостта на механизма при рибата
Жълъдов червей	Представител на полухордовите
Еволюционна интерпретация	Разделението може да съществува ≥550 милиона години

[7]

Какво всъщност доказа проучването - и какво все още не е доказало

Най-силната част от изследването беше генетичното проследяване на клетките при мишки. Изследователите директно маркираха ранните клетки и наблюдаваха къде се озоваха техните потомци. Този подход предоставя значително по-надеждна информация за произхода на тъканите, отколкото простото сравняване на експресията на няколко гена. Допълнителни експерименти със стволови клетки подкрепиха идеята за ранното обвързване на клетъчната съдба.

Въпреки това, в проучването не е проведено директно проследяване на родословието на развиващия се човешки ембрион. Заключенията за човешкото развитие се основават предимно на диференциацията на човешки плурипотентни стволови клетки и сравнението на техните молекулярни програми с ембрионални модели. Следователно, остава да се определи колко точно in vitro системата възпроизвежда всички събития от ранното развитие на човешкия мозък.

Освен това, невъзможността за преобразуване на един тип прекурсор в друг при използваните условия не предполага абсолютна биологична невъзможност за такъв преход. Теоретично, различна комбинация от фактори или експериментална интервенция биха могли да бъдат способни да препрограмират клетките. Следователно авторите говорят за ограничаване на линията и обвързване в контекста на получените данни, а не за необратимост при всички възможни условия.

Накрая, Станфордският университет отбеляза подадени заявки за патенти, свързани с технологии за невронна диференциация, като няколко автори на изследването са посочени като изобретатели. Това не опровергава констатациите на изследването, но е важно разкриване на потенциални конфликти на интереси при оценката на бъдещи търговски приложения на технологията.

Което е показано доста убедително	Какво остава хипотеза или изисква потвърждение
Мишките имат две ранни невронни линии.	Точната организация на тези линии in vivo при хора
Прекурсорите на Gbx2 дават началото на задния мозък	Абсолютно невъзможно е да ги препрограмирате.
Човешките PSC могат да възпроизвеждат две програми	Колко точно културата възпроизвежда ембриона?
Двете линии имат различен хроматин	Всички молекулярни причини за делене
Възможно е да се получат двигателни неврони от задния мозък	Клинична ефикасност на такива клетки
Подобен принцип се среща и при отдалечени видове.	Буквалното съществуване на два отделни древни „мозъка“

Какво променя тази работа?

Досега създаването на специфичен неврон от стволова клетка често се е разглеждало като въпрос на избор на правилните фактори за последния етап на диференциация. Нови изследвания показват, че грешките могат да възникнат много по-рано: ако клетката вече е преминала през „грешния“ ранен неврален прогенитор, по-късното излагане на правилните фактори може да се окаже недостатъчно.

Това прави ранната ембриология от практическо значение за клетъчната биология. За да получат надеждно специфичен тип клетки от задния мозък, изследователите може да се наложи първо да възпроизведат задната неврална ектодерма, вместо да създават универсален „неврален предшественик“ и едва след това да се опитват да придадат желаната регионална идентичност.

На фундаментално ниво, изследването предлага различна картина на формирането на мозъка: неговите основни предни и задни области започват да се разминават по траекториите си почти от самото начало на невронното развитие. Разликите са видими едновременно в клетъчната съдба, генната активност и структурата на достъпния хроматин.

Следователно, основният извод на изследването е най-добре да се формулира не като сензационното „хората имат два мозъка“, а по-точно: един възрастен мозък вероятно се сглобява от две изключително древни, различни клетъчни програми, които вече са в ранните си етапи на развитие. Ако тези резултати бъдат потвърдени от по-нататъшни изследвания върху човешкото развитие, този модел би могъл да се превърне във важна част от ново разбиране за това как се развива централната нервна система.

Източник на новини

Джохай Р.Т., Дъндес К.Е., Ахсан Х.С., Канг Р.С., Саломон-Шулман Р.Е., Раджан А. и др. Два паралелни невронни ектодермални прогенитора допринасят за развитието на мозъка. Nature Neuroscience. Публикувано на 18 септември 2026 г. DOI: 10.1038/s41593-026-02433-7.

Изследването е рецензирано; статията е получена от редакторите на 7 ноември 2025 г., приета на 30 юли 2026 г. и публикувана като версия на протокола на 18 септември 2026 г. Авторите са депозирали суровите RNA-seq, RNA-seq от единични клетки и OmniATAC-seq данни в Gene Expression Omnibus и са предоставили кода за анализ отделно.