Хапчета за сън

Лекарствата за сън се използват при хронично безсъние само след поведенческа терапия и промяна в начина на живот или като краткосрочна поддържаща мярка при тежки симптоми. Международните насоки наблягат на когнитивно-поведенческата терапия за безсъние като лечение от първа линия, докато медикаментите се считат за опция, основана на съвместно решение между лекаря и пациента, като се вземат предвид ползите, рисковете и разходите. [1]

Класическите бензодиазепини и небензодиазепиновите „Z-лекарства“ намаляват времето за заспиване и нощните събуждания, но са свързани с толерантност, риск от сънливост през деня, нарушена координация, падания и зависимост, особено при възрастните хора. Съвременните лекарства с различен механизъм, като например антагонисти на орексиновите рецептори, са демонстрирали ефикасност и по-предсказуем профил на поносимост при някои пациенти. [2]

Антихистамините, антипсихотиците и повечето антидепресанти не се препоръчват за лечение на първична инсомния поради слаби доказателства за ефикасност и неблагоприятен профил на безопасност. Изключение прави ниската доза доксепин за поддържане на съня, която има доказателства за ефикасност и е одобрена за показанието „инсомния“. [3]

Мелатонинът има ограничена клинична полза при възрастни без циркадна дисфункция; мелатонин с удължено освобождаване в доза от 2 mg може да се използва при лица над 55-годишна възраст за кратки периоди. Появяват се нови наблюдателни данни, които показват потенциални рискове от дългосрочна употреба, което засилва необходимостта от медицинско наблюдение и избора на краткосрочни курсове. [4]

Кога е подходящо да се обмисли приемът на лекарства?

Медикаментозна терапия е показана, ако безсънието продължава въпреки цялостната когнитивно-поведенческа терапия и елиминирането на тригерите, или ако симптомите са тежки, качеството на живот е значително намалено и поведенческите интервенции са временно недостъпни. Решението за започване на лечение и избор на клас се взема съвместно с лекар след оценка на съпътстващите заболявания и лекарствените взаимодействия. [5]

Класическата стратегия е „минималната ефективна доза за възможно най-кратък период“ с редовна преоценка на ефекта. Повечето национални насоки ограничават непрекъснатата употреба на бензодиазепини и „Z-наркотици“ до 2-4 седмици, след което се препоръчва постепенно спиране и продължаване на поведенческата терапия. [6]

При наличие на обструктивна сънна апнея, хронично белодробно заболяване, чернодробна недостатъчност, когнитивно увреждане или повишен риск от падания, приоритет трябва да се даде на търсенето на нефармакологични решения или алтернативни класове с по-малко въздействие върху дишането и координацията. Умишлената комбинация с други депресанти на централната нервна система е неприемлива поради адитивна седация и респираторна депресия. [7]

Всяка фармакотерапия трябва да бъде придружена от ясен план за отказване. За бензодиазепинови рецепторни агонисти, използвани след препоръчителния период, се препоръчва бавно, поетапно намаляване на дозата и поведенческа подкрепа. [8]

Класове лекарства и механизъм на действие

Таблица 1. Основни класове и механизъм на действие

Клас	Представители	Ключов механизъм	Основни цели на приложението
Антагонисти на орексиновите рецептори	Суворексант, Лемборексант, Даридорексант	Блокирайте възбуждащата орексинова система на будност	Започване и поддържане на съня
Небензодиазепинови GABA-A агонисти	Золпидем, Есзопиклон, Залеплон	GABA-A модулация с целенасочена селективност на подтиповете	Започване на сън, понякога поддържане
Бензодиазепини	Темазепам, Триазолам и др.	Широк положителен алостеричен ефект върху GABA-A	Започване и поддържане на съня, накратко
Агонисти на мелатониновите рецептори	Рамелтеон	MT1 и MT2 агонист	Започване на сън по време на нарушаване на циркадните сигнали
Антидепресанти с ниска доза	Доксепин	Ниска доза H1 блокада	Поддържане на съня с чести събуждания
Мелатонин с удължено освобождаване	Циркадин	Екзогенен мелатонин 2 мг	Краткосрочно при хора над 55-годишна възраст

Изборът на клас зависи от основното оплакване: затруднено заспиване, чести събуждания, ранни събуждания, както и профилът на безопасност и взаимодействие. Антагонистите на орексиновите рецептори действат върху физиологичната система за будност и демонстрират подобрение в съня и дневното функциониране при някои пациенти. [9]

Небензодиазепиновите „Z-лекарства“ са ефективни, но носят рискове от нарушения на съня и сънливост на следващия ден; золпидем има намалени препоръчителни дози за жени поради риска от сутрешна летаргия. Бензодиазепините се считат за краткосрочен вариант с акцент върху ранното планиране на спирането на приема. [10]

Доксепин в ниска доза е показан за поддържане на съня и има благоприятен рисков профил за сънливост през деня, когато се приема в препоръчителната доза. Рамелтеон може да помогне при нарушения на съня, но ефектът е умерен. Мелатонинът с удължено освобождаване е подходящ за краткосрочна употреба при лица над 55 години. [11]

Ефективност и сравнителни данни

Таблица 2. Ключови доказателства по клас

Клас	Ключови констатации от основни прегледи и насоки
Антагонисти на орексина	Даридорексант 25-50 mg подобри параметрите на съня, дозата от 50 mg допълнително подобри дневното функциониране; безопасността беше сравнима с плацебо по отношение на честотата на нежеланите събития.[12]
Z-наркотици	Те намаляват латентността на съня и нощните събуждания, но съществува риск от сложни поведенчески реакции по време на сън и сутрешно забавяне; золпидем има намалени препоръчителни дози при жени. [13]
Бензодиазепини	Ефективни в краткосрочен план, увеличават риска от падания, когнитивни нарушения и зависимост, особено при възрастните хора; изискват ограничена продължителност и план за спиране на приема. [14]
Ниска доза доксепин	Потвърдена ефективност за поддържане на съня, нисък риск от рецидив при прекратяване. [15]
Рамелтеон	Умерена ефикасност предимно за предизвикване на сън; взаимодейства с флувоксамин, необходимо е повишено внимание при чернодробна недостатъчност. [16]
Мелатонин	Ограничена полза при възрастни без циркадни проблеми; при тези над 55 години, формата с удължено освобождаване може да помогне в краткосрочен план.[17]

Мрежовите мета-анализи показват клинично значими подобрения в съня за редица агенти, но директните сравнения между класовете са ограничени и качеството на доказателствата често е ниско. На практика подборът се прави персонализирано, като се вземат предвид фенотипът на безсънието и профилът на безопасност. [18]

Доказано е, че даридорексант не само подобрява нощните параметри, но и значително подобрява дневните функции по валидирани скали, което може да е важно за пациенти с дневна умора и намалена производителност. [19]

Безопасността на „Z-drugs“ е ограничена от предупреждения за сложни поведения, свързани със съня, включително ходене насън, хранене и дори шофиране без пълно събуждане, което е довело до актуализиране на етикета с предупреждение за „черна кутия“.[20]

Как да изберем лекарство: алгоритъм за вземане на решения

Таблица 3. Кратко ръководство за избор въз основа на основното оплакване и свързаните с него фактори

Ситуация	Помислете първо	Избягвайте или използвайте с повишено внимание
Трудно заспиване без значителни нощни събуждания	Рамелтеон, Лемборексант, Даридорексант; съкращение от залеплон с незабавно освобождаване или золпидем	Антихистамини, антипсихотици без индикации
Чести нощни събуждания	Ниски дози доксепин, даридорексант, лемборексант	Дългосрочни курсове на бензодиазепини и "Z-наркотици"
Риск от падания, напреднала възраст	Избягвайте бензодиазепини и „Z-наркотици“; помислете за ниска доза доксепин или даридорексант, ако не са противопоказани.	Бензодиазепини, „Z-наркотици“
Полифармация и риск от взаимодействия	Минимизиране на взаимодействията; наблюдение на CYP3A и CYP1A2 за орексинови антагонисти и рамелтеон	Комбинация с опиоиди и алкохол
Възможна сънна апнея	Акцент върху поведенческата терапия; избягвайте агресивна седация по време на фармакотерапия	Повишаване на дозите на бензодиазепините

Поведенческата терапия и хигиената на съня остават основен подход; лекарствата се добавят като част от поетапен план с оценка на ефекта след 2-3 седмици. Националните и европейските насоки наблягат на ограничената продължителност на курса и задължителната повторна оценка. [21]

При избора на антагонисти на орексиновите рецептори е важно да се вземе предвид метаболизмът чрез CYP3A и да се коригира дозата при наличие на съпътстваща чернодробна недостатъчност. Ниските дози доксепин са полезни при нарушения на поддържането на съня. Рамелтеон може да е подходящ при нарушения на заспиването, особено тези, свързани с циркадни фактори. [22]

„Z-лекарствата“ са оправдани само в краткосрочен план, с информирано съгласие и предупреждения за рисковете от сложни поведенчески реакции по време на сън и сутрешно забавяне, с особено предпазливо приложение при жени и възрастни хора. [23]

Дозировка, фармакокинетика и взаимодействия

Таблица 4. Типични нощни дози и важни фармакокинетични референтни точки

Подготовка	Типична доза	Важни взаимодействия и специални инструкции
Даридорексант	25-50 мг	Избягвайте силни CYP3A инхибитори; при умерено чернодробно увреждане, не повече от 25 mg; не се препоръчва при тежко увреждане. [24]
Лемборексант	5-10 мг	Избягвайте силни и умерени инхибитори на CYP3A; за слаби инхибитори, максимум 5 mg.[25]
Суворексант	10-20 мг	За умерени CYP3A инхибитори, не повече от 10 mg; избягвайте силни инхибитори. [26]
Доксепин	3-6 мг	Действа чрез H1 блокада; нисък риск от рецидив при абстиненция. [27]
Рамелтеон	8 мг	Противопоказан с флувоксамин; повишено внимание при чернодробно увреждане. [28]
Золпидем	5 мг за жени, 5-10 мг за мъже	Риск от сутрешна сънливост; взаимодействие със силни CYP3A инхибитори; вземете предвид половите разлики в дозировката. [29]

Преди предписване и при всяко посещение, настоящите съпътстващи лекарства трябва да бъдат прегледани за взаимодействия с CYP3A и CYP1A2, както и за адитивна седация с депресанти на централната нервна система. Консервативното дозиране намалява риска от сънливост и падания през деня. [30]

Наличието на предупреждения относно риска от сложни поведенчески реакции по време на сън при употребата на „Z-наркотици“ изисква задължително информиране на пациента и забрана за шофиране, ако пациентът се чувства не напълно събуден сутрин. [31]

Безопасност: Регулаторни предупреждения и рискови групи

Таблица 5. Ключови рискове и официални предупреждения

Риск	Кой е заинтересован?	Източник
Синдром на зависимост и абстиненция при бензодиазепини	За всички, особено при продължителна употреба	Актуализирано „черно“ предупреждение, изискващо повишено внимание и постепенно повдигане. [32]
Сложни поведенчески реакции по време на сън при употреба на "Z-наркотици"	До всички потребители	Задължително предупреждение, описващо появата на наранявания и редки смъртни случаи. [33]
Падания, когнитивни нарушения	Възрастни хора	Критериите на BIRS препоръчват избягване на бензодиазепини и „Z-наркотици“.[34]
Сутрешни психомоторни нарушения	Особено при жени, приемащи золпидем	Намаляването на препоръчителните дози е свързано с риск от сутрешно разстройство на дефицита на вниманието. [35]
Потенциални рискове от дългосрочната употреба на мелатонин	Дългосрочна употреба	Нови данни от наблюдения показват възможни сърдечно-съдови рискове; необходими са допълнителни изследвания.[36]

При по-възрастните хора, лекарствата за сън често увеличават риска от падания и делириум, така че нефармакологичните мерки се предпочитат и, ако е необходимо, най-щадящите варианти при минимални дози с план за абстиненция. Когато се комбинират с опиоиди, рискът от респираторна депресия и смърт се увеличава, което налага избягването на тази комбинация. [37]

При чернодробна недостатъчност дозата на много лекарства изисква корекция, а някои са противопоказани. Антагонистите на орексина и рамелтеонът имат ясни ограничения в зависимост от степента на чернодробна недостатъчност. [38]

Абстиненция и спиране на предписването: как безопасно да спрете приема на лекарства

За бензодиазепинови рецепторни агонисти, използвани за повече от 2-4 седмици, се препоръчва постепенно намаляване на дозата с приблизително 10-25% за интервали от 1 до 2 седмици, като скоростта се коригира индивидуално въз основа на симптомите на абстиненция и тревожността. Подкрепата с когнитивно-поведенчески техники и обучение за хигиена на съня увеличава вероятността за успешно отнемане. [39]

Ако симптомите на абстиненция са тежки, може да се върне поносимата преди това доза и скоростта на намаляване може да се забави. Практическите алгоритми и материалите за пациентите подобряват придържането към лечението и безопасността, особено при възрастни хора и при пациенти с полифармация. [40]

Преди започване на терапията трябва да се обсъди план за отказване. Документирането на целите, продължителността, целите за ефективност и честотата на мониторинг намалява риска от хронична употреба и зависимост. [41]

Често задавани въпроси

„Лекува“ ли хапчетата безсънието?
Хапчетата намаляват симптомите, но не се справят с поведенческите и когнитивните механизми, които поддържат разстройството. Следователно, когнитивно-поведенческата терапия за безсъние остава основата за дългосрочно подобряване на съня. [42]

Каква продължителност на курса се счита за безопасна?
За бензодиазепините и „Z-лекарствата“ тя е възможно най-кратка, обикновено не повече от 2-4 седмици, последвано от прекратяване. За орексинови антагонисти и мелатонин с удължено освобождаване, насоките позволяват по-дълги курсове с редовна преоценка и липса на странични ефекти. [43]

Какво да изберем при проблеми със съня?
Разглеждат се рамелтеон или орексинови антагонисти; краткодействащи лекарства от групата "Z" могат да се използват краткосрочно, ако няма рискови фактори. Решението се взема след консултация с лекар след оценка на взаимодействията и съпътстващите състояния. [44]

Опасен ли е мелатонинът?
Краткосрочната употреба може да е полезна при определени популации, но ползата при възрастни с хронично безсъние е ограничена. Появяват се наблюдателни сигнали за потенциално повишен риск от сърдечна недостатъчност при продължителна употреба, които изискват потвърждение в рандомизирани проучвания. [45]

Практически раздел: Контролен списък за безопасно предписване

Таблица 6. Какво да проверите преди започване на терапия

Параграф	Да или не
Завършен ли е основният модул на когнитивно-поведенческата терапия за безсъние или има достъп до дигиталния курс?
Определя ли се водещият фенотип на оплакванията: заспиване, поддържане на съня, ранно събуждане?
Изключени ли са депресантите на централната нервна система, алкохолът през нощта и опиоидите?
Тествани ли са взаимодействията с CYP3A и CYP1A2 и оценявана ли е чернодробната функция?
Бяха договорени целевите критерии за ефекта и датата за повторна оценка след 2-3 седмици.
Изготвен е писмен план за анулиране

Прилагането на такъв контролен списък намалява продължителността на ненужните курсове и честотата на нежеланите събития. Това е в съответствие с принципите за „минимална доза и минимална продължителност“, посочени в настоящите насоки. [46]

Кратки профили на лекарствата за лекари и пациенти

Таблица 7. Ключови продуктови профили за възрастни

Подготовка	За какво е по-добре?	Ключово предимство	Основното ограничение
Даридорексант	Заспиване и поддържане на съня, дневна функция	Подобрява дневното функциониране, предвидим профил	CYP3A взаимодействия, ограничения при чернодробна недостатъчност [47]
Лемборексант	Поддържане на съня	По-малко въздействие върху стабилността на стоенето при възрастни хора в експериментални модели	Ограничения на CYP3A, сънливост при някои пациенти [48]
Суворексант	Иницииране и поддръжка	Нов механизъм, алтернатива на "Z-наркотиците"	Коригиране на дозата за CYP3A, може да се появи сънливост през деня [49]
Доксепин 3-6 мг	Поддръжка	Нисък риск от рецидив, използвайте с повишено внимание при възрастни хора	Антихолинергични ефекти при прекомерно дозиране [50]
Рамелтеон	Заспиване	Не е пристрастяващ, безопасен за краткосрочна употреба	Противопоказан с флувоксамин, умерен ефект [51]
Золпидем	Заспиване	Богат опит в прилагането	Сложни поведенчески реакции по време на сън, намаляване на дозата при жени, риск от сутрешна летаргия [52]

Заключения

Лекарствата за сън са лечение от втора линия след когнитивно-поведенческа терапия за безсъние. При избора на лекарство се вземат предвид основното оплакване, съпътстващите заболявания, рискът от падания и лекарствените взаимодействия. Курсовете трябва да бъдат кратки, с ясен план за спиране на лечението и редовна преоценка. По-новите антагонисти на орексиновите рецептори разширяват терапевтичните възможности, но също така изискват предпазни мерки и тестване за взаимодействия. [53]